任何藥物副作用，都需要科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?duì)照研究去驗(yàn)證。

綜合 | 靳越

隨著司美格魯肽、利拉魯肽等以減重功效火爆全球，GLP-1成為2023年藥品的現(xiàn)象級(jí)存在。然而，因此類藥物存在導(dǎo)致自殺的嫌疑，也讓一些人踟躕。

美國(guó)當(dāng)?shù)貢r(shí)間1月11日，美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）公布了對(duì)胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1 RA）類藥物，是否會(huì)導(dǎo)致患者自殺意念或行為的初步評(píng)估結(jié)論。調(diào)查涵蓋FDA已批準(zhǔn)的13種GLP-1 RA類藥物。公告指出，該類藥物當(dāng)前用于治療2型糖尿病，或肥胖/超重患者減肥，初步評(píng)估并沒有發(fā)現(xiàn)會(huì)導(dǎo)致自殺意念或行為的證據(jù)。

美國(guó)FDA還建議患者在未咨詢醫(yī)生或未經(jīng)醫(yī)生建議的情況下不要停止GLP-1治療，因?yàn)榭赡軙?huì)加重病情；建議醫(yī)生和保健專業(yè)人員密切監(jiān)測(cè)患者是否有惡化的抑郁癥、自殺念頭、情緒和行為的變化。

各國(guó)監(jiān)管部門的“格外關(guān)注”

GLP-1 RA通常稱為GLP-1藥物，已成為越來越受歡迎的一類藥物。它們?cè)谥委?型糖尿病和控制超重和肥胖患者體重方面的雙重性引起了人們對(duì)這類相對(duì)較新的藥物的關(guān)注。

其藥理機(jī)制為通過刺激GLP-1受體增加胰島素的分泌，以及抑制胰高血糖素的分泌，從而達(dá)到降糖的目的。所以司美格魯肽不僅能幫助2型糖尿病患者控制血糖，也被追求效率的減肥人士使用。

不過，2023年7月10日，據(jù)行業(yè)媒體報(bào)道，歐洲藥品管理局（EMA）研究三名使用跨國(guó)藥企諾和諾德的司美格魯肽（Semaglutide）和利拉魯肽（Liraglutide）藥物來減肥的患者的自殺和自殘傾向。

此次調(diào)查緣起于冰島藥監(jiān)部門關(guān)于利拉魯肽、司美格魯肽使用者出現(xiàn)自殺傾向和自殘行為的報(bào)告。

盡管兩款藥適應(yīng)證不同，但都屬于GLP-1類藥物，且都有減重方面的作用。EMA當(dāng)時(shí)表示，自殺行為目前并未在批準(zhǔn)的藥物產(chǎn)品信息中被列為副作用，也沒有在司美格魯肽產(chǎn)品Ozempic的藥品網(wǎng)站上被列為副作用。然而，諾和諾德的另一款司美格魯肽產(chǎn)品Wegovy的網(wǎng)站將“抑郁或自殺念頭”列為可能的副作用之一，利拉魯肽產(chǎn)品Saxenda的網(wǎng)站也將“抑郁或自殺念頭”列為可能的副作用。

圖/EMA Statement on Ongoing Review of GLP-1 Receptor Agonists (EMA, 2023)

在美國(guó)，2023年7月至9月， FDA通過其不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FAERS）也收到了與司美格魯肽相關(guān)的自殺意念報(bào)告。由于自殺意念與其他減肥藥物有關(guān)，美國(guó)FDA批準(zhǔn)司美格魯肽在臨床試驗(yàn)中排除了近期有自殺意念史的患者。Wegovy的使用說明也增加了建議監(jiān)測(cè)自殺意念的條目。

GLP-1自殺疑云尚未消散

任何藥物副作用，都需要科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?duì)照研究去驗(yàn)證，與其他用于降糖或減重的藥物相比，GLP-1 RA 類藥物與自殺意念的關(guān)系，至今還未能有系統(tǒng)的證據(jù)評(píng)估。

2024年1 月 5 日，《自然醫(yī)學(xué)》（ Nature Medicine） 發(fā)表了一篇題為“ Association of semaglutide with risk of suicidal ideations in a real-world cohort “的研究論文。研究團(tuán)隊(duì)表示之前關(guān)于司美格魯肽可能引發(fā)自殺念頭的說法并沒有在這個(gè)龐大和多樣化的人群中的得到證實(shí)，實(shí)際上，該藥物的使用反而降低了自殺風(fēng)險(xiǎn)。

在考慮了其他風(fēng)險(xiǎn)因素后，使用司美格魯肽的首次自殺念頭的風(fēng)險(xiǎn)降低了73%。在有自殺意念頭的患者中，與其他減肥藥相比，使用司美格魯肽的復(fù)發(fā)自殺意念風(fēng)險(xiǎn)低了56%。

1月11日，美國(guó)FDA發(fā)布公告表示，通過對(duì)臨床試驗(yàn)和向該機(jī)構(gòu)報(bào)告的安全性數(shù)據(jù)的初步審查，沒有證據(jù)表明使用GLP-1類藥物治療糖尿病和肥胖癥會(huì)引起自殺念頭或行為。

在過去的幾個(gè)月里，美國(guó)FDA通過其不良事件報(bào)告系統(tǒng)評(píng)估了有關(guān)自殺想法和行為的報(bào)告，并確定這些報(bào)告未表明自殺想法或行為與GLP-1類藥物之間有明確的聯(lián)系。同時(shí)，F(xiàn)DA強(qiáng)調(diào)由于數(shù)據(jù)有限，可能受到其他因素的影響。同樣，該機(jī)構(gòu)在對(duì)GLP-1類藥物臨床試驗(yàn)的審查中也沒有發(fā)現(xiàn)這種藥物與自殺念頭和行為之間的聯(lián)系。

不過，如美國(guó)FDA所言，“在使用GLP-1R激動(dòng)劑的人群和對(duì)照組中觀察到很少的自殺念頭或行為，我們不能明確排除可能存在的小風(fēng)險(xiǎn)；因此，F(xiàn)DA正在繼續(xù)調(diào)查這一問題。”

致癌嗎？

在自殺疑云尚未完全消散之際，還有一個(gè)麻煩未解決。

2023年6月底，EMA因有引發(fā)甲狀腺癌的潛在風(fēng)險(xiǎn)，要求GLP-1靶點(diǎn)藥物諾和諾德的Ozempic和Wegovy，以及禮來的Mounjaro在7月26日之前提交更多信息。

同時(shí)，歐洲藥監(jiān)局就GLP-1靶點(diǎn)藥物（包括司美格魯肽）提出了甲狀腺癌安全信號(hào)，該信號(hào)的提出表示在實(shí)驗(yàn)中監(jiān)測(cè)到GLP-1藥物具有潛在的致癌風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)GLP-1藥物可能存在致甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)，EMA提出審查警告，“GLP-1藥物用于減肥是否也會(huì)存在像糖尿病患者使用時(shí)一樣會(huì)增加患甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)仍需試驗(yàn)證明?！?/p>

通過AI查詢，有一篇來自《糖尿病護(hù)理》雜志上發(fā)表的研究《GLP-1 Receptor Agonists and the Risk of Thyroid Cancer》與EMA的主題相關(guān)。

該項(xiàng)研究的研究者利用法國(guó)國(guó)家健康保險(xiǎn)系統(tǒng)（SNDS）數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)相關(guān)病例進(jìn)行了回顧性對(duì)照分析，研究對(duì)象包括2006年至2018年間接受二線抗糖尿病藥物治療的2型糖尿病患者。

所有的甲狀腺癌病例都是通過2014年至2018年間的醫(yī)院出院診斷和醫(yī)療程序來確定的。統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，總共有2562個(gè)甲狀腺癌病例，45184個(gè)對(duì)照病例。

從歐洲藥監(jiān)局官網(wǎng)聲明中有實(shí)驗(yàn)的一些結(jié)論，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)在使用GLP-1靶點(diǎn)藥物1-3年后，甲狀腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加，同時(shí)女性風(fēng)險(xiǎn)較男性更大。

目前除了諾和諾德以外，阿斯利康、賽諾菲、禮來等制藥公司也在大量生產(chǎn)GLP-1類藥物。

雖然被歐洲藥監(jiān)局發(fā)出安全信號(hào)，但諾和諾德仍在繼續(xù)推動(dòng)司美格魯肽的研發(fā)。有報(bào)道稱，該公司正在推進(jìn)口服藥片用于減重適應(yīng)癥的研究，目前已進(jìn)入三期臨床試驗(yàn)。

據(jù)悉，后續(xù)，美國(guó)FDA 將對(duì)所有 GLP-1 RA 產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)進(jìn)行大型、綜合的薈萃分析，并對(duì)藥物上市后數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和評(píng)估。

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