研究顯示，超重或肥胖的非糖尿病患者使用司美格魯肽后出現(xiàn)胃腸道副反應(yīng)的概率高達(dá)84.1%。

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除了已被證實(shí)的胃腸道副反應(yīng)、肌肉流失等影響，讓司美格魯肽陷入爭(zhēng)議的還有一系列尚未完全證實(shí)的潛在影響，包括胰腺炎、膽石癥和膽囊炎、腎衰竭、糖尿病視網(wǎng)膜病變并發(fā)癥、甲狀腺髓樣癌等。

研究顯示，使用GLP-1藥物患者，同時(shí)存在積極和消極的精神反饋——有人失眠焦慮，有人抑郁減輕。

“我們真的不明白為什么（司美格魯肽）對(duì)部分人群不起作用，沒(méi)有一個(gè)經(jīng)過(guò)科學(xué)驗(yàn)證的規(guī)律可以用來(lái)預(yù)測(cè)你的減重幅度?！?/p>

刷到“網(wǎng)紅減肥藥”司美格魯肽短視頻的剎那，體重200斤的馮臻心動(dòng)了。

按照視頻推薦方法，馮臻從0.25mg開(kāi)始注射，饑餓感增加時(shí)就加大劑量，最高時(shí)一次注射1.25mg。體重下降20斤的代價(jià)是，“看什么食物都惡心，飯后不停打嗝反胃，多吃一點(diǎn)就可能吐得直不起腰”。

司美格魯肽是一款以減重功效聞名全球的控糖藥物，核心成分是GLP-1類似物。事實(shí)上，惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、食欲下降、消化不良等胃腸道副反應(yīng)是寫入GLP-1藥物說(shuō)明書的最常見(jiàn)不良反應(yīng)，不少患者將這種不適類比為“早孕反應(yīng)”。

目前，諾和諾德的司美格魯肽注射液Ozempic（諾和泰）在國(guó)內(nèi)僅獲批控糖和心血管“雙適應(yīng)癥”，對(duì)象是成人2型糖尿病患者。這也意味著，國(guó)內(nèi)所有使用司美格魯肽的非2型糖尿病患者都是超適應(yīng)癥用藥。

司美格魯肽走紅亦帶來(lái)大量未經(jīng)醫(yī)囑用藥亂象，患者評(píng)價(jià)褒貶不一。南方周末記者隨機(jī)采訪的8位超適應(yīng)癥用藥患者中，有人將其奉為6個(gè)月減重30斤的“神藥”，也有人注射后完全不起作用；有人因?yàn)閯×业膼盒?、嘔吐等不良反應(yīng)不得不暫停使用，還有人停藥后體重迅速反彈。

北京大學(xué)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科主任紀(jì)立農(nóng)主導(dǎo)了司美格魯肽治療2型糖尿病的中國(guó)臨床3期研究，他向南方周末記者表示，相比以往需每日注射的GLP-1受體激動(dòng)劑類藥物，司美格魯肽作用時(shí)間更長(zhǎng)，只需每周注射一次，隨著劑量提高，減重效果也更明顯。

“臨床上一般根據(jù)適應(yīng)癥使用，但如果患者BMI（身體質(zhì)量指數(shù)）達(dá)到肥胖標(biāo)準(zhǔn)，且伴隨代謝異常、阻塞性呼吸睡眠暫停綜合征、骨關(guān)節(jié)炎等肥胖并發(fā)癥，經(jīng)醫(yī)生判斷、得到醫(yī)療管理機(jī)構(gòu)同意后也可以超說(shuō)明書用藥。但不建議BMI處于正常范圍內(nèi)，或是單純肥胖、無(wú)伴隨疾病的人，出于美觀而非健康需求用藥?！奔o(jì)立農(nóng)說(shuō)。

1、超八成患者出現(xiàn)胃腸道不適

司美格魯肽造成胃腸道不適，和它讓人“吃得少、消化慢”的減重原理有關(guān)。

“GLP-1最初只被認(rèn)為能刺激胰島素分泌，從而用于降糖。直到2010年GLP-1受體激動(dòng)劑利拉魯肽上市后，人們才知道它可以通過(guò)抑制大腦內(nèi)的攝食神經(jīng)、延緩胃部排空速度，從而減輕體重?！钡聡?guó)糖尿病研究中心發(fā)言人、慕尼黑亥姆霍茲糖尿病研究和代謝疾病研究所（IDM）所長(zhǎng)安德里亞斯·比肯費(fèi)爾德（Andreas Birkenfeld）告訴南方周末記者。

美國(guó)UAB（阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校）糖尿病研究中心主任蒂莫西·加維（Timothy Garvey）參與的諾和諾德司美格魯肽STEP 8試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，超重或肥胖的非糖尿病患者使用司美格魯肽后出現(xiàn)胃腸道副反應(yīng)的概率高達(dá)84.1%。

蒂莫西·加維向南方周末記者表示，司美格魯肽在治療初期引發(fā)的胃腸道反應(yīng)多為輕至中度，通常會(huì)在幾個(gè)月內(nèi)好轉(zhuǎn)并消退?！皭盒?、嘔吐、便秘、腹瀉，這些癥狀都很常見(jiàn)，多數(shù)人可以忍受。”

不過(guò)，安德里亞斯·比肯費(fèi)爾德主要參與的一項(xiàng)研究顯示，約5%的個(gè)體無(wú)法耐受，會(huì)因持續(xù)的胃腸道問(wèn)題而停藥。這項(xiàng)對(duì)比司美格魯肽和利拉魯肽減重療效和安全性的研究結(jié)果于2018年發(fā)表在《柳葉刀》雜志。

更嚴(yán)重的是，由于食物在胃部的停留時(shí)間變長(zhǎng)，部分停藥患者確診了胃癱、腸癱、腸梗阻等胃腸道疾病。正常人胃排空率2小時(shí)約為40%，4小時(shí)約為90%，若進(jìn)食4小時(shí)后，胃中仍有超過(guò)10%的食物殘留，可能在臨床上確診為胃癱。

2023年，《糖尿病、肥胖與代謝（Diabetes, Obesity and Metabolism）》雜志發(fā)表的研究顯示，進(jìn)食4小時(shí)后，注射司美格魯肽的受試者（患有多囊卵巢綜合征的肥胖女性）胃中仍滯留了37%的固態(tài)食物，安慰劑組則不存在滯留。

基于同樣的原理，患者使用司美格魯肽注射液后進(jìn)行麻醉手術(shù)，即便術(shù)前遵醫(yī)囑禁食，仍有可能出現(xiàn)麻醉期間停留在胃中尚未排出的食物殘?jiān)戳髡`吸的危險(xiǎn)現(xiàn)象。對(duì)此，美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)建議患者在麻醉手術(shù)前停止或推遲GLP-1藥物的注射，并與醫(yī)生充分溝通可能的風(fēng)險(xiǎn)。

美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）曾在2023年更新了司美格魯肽的安全標(biāo)簽，警示使用該藥物可能會(huì)帶來(lái)腸道梗阻風(fēng)險(xiǎn)。但FDA同樣提示，目前仍無(wú)法確定腸梗阻、胃癱等疾病是否由藥物本身引起，糖尿病也是引起胃癱的常見(jiàn)原因。

針對(duì)中國(guó)人群使用司美格魯肽后是否出現(xiàn)其他不良反應(yīng)，國(guó)家藥監(jiān)局回復(fù)南方周末記者稱，目前，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)收到的司美格魯肽產(chǎn)品疑似不良反應(yīng)多為惡心、嘔吐等說(shuō)明書已載明的不良反應(yīng)。

“胃腸道副反應(yīng)的嚴(yán)重程度因人而異，也和劑量相關(guān)。但大多數(shù)接受GLP-1藥物治療者只要長(zhǎng)期用藥，食欲下降、胃腸不適的問(wèn)題就會(huì)一直存在，這也是為什么它能起到減肥的效果?！奔o(jì)立農(nóng)補(bǔ)充。

2、“垮掉”的面容與疲勞綜合征

和體重下降同時(shí)出現(xiàn)的，還有松弛的皮膚，這條“減肥鐵律”在司美格魯肽身上同樣奏效。人們用“ozempic face”來(lái)形容好萊塢明星使用這款減肥藥后“垮掉”的面容，甚至有人尋找美容醫(yī)生試圖恢復(fù)面頰的皮下脂肪。

司美格魯肽臨床試驗(yàn)STEP 1和SUSTAIN 8發(fā)現(xiàn)，服用GLP-1藥物后減掉的體重中有約40%是去脂體重，即除去脂肪以外，以肌肉為主的身體其他成分的重量。

紀(jì)立農(nóng)強(qiáng)調(diào)，減去內(nèi)臟脂肪的同時(shí)，也會(huì)流失肌肉和皮下脂肪。這和短時(shí)間內(nèi)的減重幅度有關(guān)，原本體型偏瘦的人更可能出現(xiàn)面部松弛下垂等情況，但對(duì)于真正處于超重或肥胖區(qū)間的患者來(lái)說(shuō)，肌肉流失的影響并不顯著，“可以配合運(yùn)動(dòng)和飲食結(jié)構(gòu)的調(diào)整，增加肌肉量和肌肉強(qiáng)度”。

蒂莫西·加維觀察到，有些體重急劇下降的患者還會(huì)出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良或疲勞綜合征，變得思維遲鈍、無(wú)精打采。在司美格魯肽的一系列臨床試驗(yàn)中，有5%-11%的患者報(bào)告了“疲勞”這項(xiàng)不良反應(yīng)?！霸绞浅缘蒙?，越要關(guān)注飲食質(zhì)量，確保獲得足夠的蛋白質(zhì)、鈣、鐵等營(yíng)養(yǎng)元素。如果已經(jīng)出現(xiàn)疲勞癥狀，可以降低劑量，控制體重下降的速度?！?/p>

從小劑量開(kāi)始注射、及時(shí)調(diào)整劑量，是多位內(nèi)分泌科醫(yī)生向南方周末記者提供的減輕不良反應(yīng)建議。

目前，國(guó)內(nèi)上市的司美格魯肽Ozempic分為0.5mg和1.0mg兩種劑型，國(guó)外獲批用于減重的司美格魯肽Wegovy為2.4mg劑型。

廣東省藥理學(xué)會(huì)秘書長(zhǎng)、廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院主任藥師陳吉生表示，司美格魯肽用于減重時(shí)，要從每周0.25mg開(kāi)始逐步適應(yīng)，逐漸過(guò)渡到每周0.5mg、1.7mg和2.4mg，每個(gè)劑量至少注射四周，“每周0.25mg對(duì)多數(shù)人無(wú)法起到降糖、減重的效果，只是為了讓身體適應(yīng)藥物。隨著劑量增加，不良反應(yīng)發(fā)生率也會(huì)提高，更需要醫(yī)師評(píng)估和指導(dǎo)”。

中日友好醫(yī)院內(nèi)分泌首席專家李光偉告訴南方周末記者，劑量合適與否的一個(gè)簡(jiǎn)單判斷標(biāo)準(zhǔn)是，“可以犯惡心，但是別吐。犯惡心能讓人減少進(jìn)食，多數(shù)人可以忍受，但嘔吐影響正常生活，就需要及時(shí)減量或停藥”。

3、部分影響未證實(shí)，基礎(chǔ)病患者謹(jǐn)慎用藥

除了已被證實(shí)的胃腸道副反應(yīng)、肌肉流失等影響，讓司美格魯肽陷入爭(zhēng)議的還有一系列尚未完全證實(shí)的潛在影響，包括胰腺炎、膽石癥和膽囊炎、腎衰竭、糖尿病視網(wǎng)膜病變并發(fā)癥、甲狀腺髓樣癌（MTC）等。

2023年10月，《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志（JAMA）》發(fā)表的一項(xiàng)囊括五千余名非糖尿病患者的分析表明，與傳統(tǒng)減肥藥物安非他酮-納曲酮相比，使用GLP-1藥物后減肥者患胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)增加9.1倍。研究人員表示，這些不良事件雖然罕見(jiàn)，但鑒于藥物的廣泛使用，全球數(shù)十萬(wàn)人可能面臨風(fēng)險(xiǎn)。

陳吉生參與起草的《胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP‐1RA）臨床應(yīng)用醫(yī)藥專家共識(shí)》顯示，在接受胰島素和司美格魯肽治療，并伴有糖尿病視網(wǎng)膜病變的患者中，觀察到發(fā)生糖尿病視網(wǎng)膜病變并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加。這種病變的短暫加重可能與血糖控制有關(guān)，但仍不能排除其他作用機(jī)制。

“隨著藥物的使用規(guī)模擴(kuò)大，確實(shí)有病例出現(xiàn)急性胰腺炎、膽囊炎、急性腎損害等疾病，但這些疾病是否由長(zhǎng)期使用司美格魯肽直接造成尚未得到研究證實(shí)，臨床上建議有相關(guān)基礎(chǔ)病的患者主動(dòng)告知、謹(jǐn)慎用藥，用藥期間密切監(jiān)測(cè)。”陳吉生說(shuō)。

自第一款GLP-1藥物艾塞那肽在2005年問(wèn)世以來(lái)，大量臨床前研究結(jié)果顯示，GLP-1受體激動(dòng)劑可激活大鼠甲狀腺C細(xì)胞上的GLP-1受體，增加實(shí)驗(yàn)動(dòng)物甲狀腺髓樣癌（MTC）的風(fēng)險(xiǎn)?；诖?，美國(guó)FDA禁止包含司美格魯肽在內(nèi)的GLP-1藥物用于有MTC個(gè)人或家族病史的患者。

不過(guò)，GLP-1藥物在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中的研究數(shù)據(jù)是否適用于人體仍未明確。

2022年，《糖尿病護(hù)理（Diabetes Care）》期刊發(fā)布的一項(xiàng)研究顯示，2型糖尿病患者使用GLP-1藥物可能增加甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)。2023年，歐洲藥品管理局藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)（PRAC）就此開(kāi)展了安全性評(píng)估。

經(jīng)過(guò)審查現(xiàn)有研究中的證據(jù)以及藥品上市許可持有人提交的累積數(shù)據(jù)（包括非臨床、臨床和上市后數(shù)據(jù)），PRAC于2023年10月發(fā)布的評(píng)估結(jié)果顯示，不支持GLP-1藥物和甲狀腺癌之間存在因果關(guān)系，決定不更新產(chǎn)品信息。“出于謹(jǐn)慎，有腫瘤家族史或風(fēng)險(xiǎn)較高的人群不建議使用?！标惣鷱?qiáng)調(diào)。

4、更易抑郁還是減輕抑郁？

引起更大范圍討論的是司美格魯肽對(duì)精神健康的影響。

多位患者向南方周末記者反映用藥后情緒波動(dòng)。有患者將身心焦慮歸因?yàn)椤安怀詵|西肯定心情抑郁”，但也有八年抑郁癥病史的患者用藥后配合運(yùn)動(dòng)，感受到“精力變得更充沛有活力”。

2023年，英國(guó)赫特福德大學(xué)臨床藥理學(xué)教授法布里齊奧·希法諾（Fabrizio Schifano）帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)評(píng)估了GLP-1藥物對(duì)心理健康的潛在影響。法布里齊奧·希法諾和論文共同作者大衛(wèi)·阿里洛塔 （Davide Arillotta）、朱塞佩·弗洛雷斯塔（Giuseppe Floresta）告訴南方周末記者，他們分析了Reddit、Youtube、TikTok等社交媒體上有關(guān)GLP-1藥物的討論，發(fā)現(xiàn)同時(shí)存在積極和消極的精神反饋——有人失眠焦慮，有人抑郁減輕。

這種矛盾同樣出現(xiàn)在研究領(lǐng)域。2023年7月，歐洲藥品管理局（EMA）收到了約150份使用GLP-1藥物后產(chǎn)生自殺或自殘意圖的報(bào)告，其中3份公開(kāi)報(bào)告來(lái)自冰島監(jiān)管部門，EMA由此決定發(fā)起藥物安全性審查。

與之相對(duì)的是，《自然·醫(yī)學(xué)》上發(fā)表一項(xiàng)研究顯示，使用GLP-1藥物可減輕抑郁的風(fēng)險(xiǎn)。該研究覆蓋美國(guó)超過(guò)24萬(wàn)名肥胖患者和超過(guò)150萬(wàn)名2型糖尿病患者，考察用藥至少六個(gè)月后自殺意念的變化。研究發(fā)現(xiàn)，使用司美格魯肽減肥的患者在六個(gè)月后首次自殺意念的風(fēng)險(xiǎn)降低了73%，復(fù)發(fā)自殺意念的風(fēng)險(xiǎn)降低了56%。

為什么可能減輕抑郁？蒂莫西·加維表示，“肥胖也是抑郁的危險(xiǎn)因素之一，隨著體重減輕，人們的自我感覺(jué)變好、生活質(zhì)量提升，也有可能緩解焦慮抑郁情緒。但這并不意味著可以把GLP-1作為抗抑郁藥物來(lái)使用。”

“在代謝疾病、抑郁癥和GLP-1藥物之間建立明確的因果關(guān)系很困難，受到多重變量影響，包括患者此前的抑郁癥病史、近期突發(fā)的壓力事件、代謝性疾病與心理健康的相互作用以及藥物反應(yīng)的個(gè)體差異。”前述論文作者之一的朱塞佩·弗洛雷斯塔向南方周末記者解釋。

2024年4月，PRAC公布調(diào)查結(jié)果：現(xiàn)有證據(jù)不足以證明GLP-1藥物與自殺及自殘意圖和行為存在因果關(guān)聯(lián)。諾和諾德中國(guó)向南方周末記者表示，經(jīng)過(guò)評(píng)估，諾和諾德認(rèn)為含有GLP-1受體激動(dòng)劑成分的產(chǎn)品說(shuō)明書和風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃無(wú)需調(diào)整。

陳吉生指出，GLP-1受體在大腦中廣泛分布，包含認(rèn)知功能、情緒調(diào)節(jié)的腦區(qū)，進(jìn)入腦部后是否會(huì)傳入這些區(qū)域，對(duì)認(rèn)知、心理等神經(jīng)功能產(chǎn)生何種影響還需要更多循證證據(jù)。

5、無(wú)效減重之謎

依靠GLP-1藥物減肥，就像近視戴眼鏡，摘下眼鏡的那一刻世界仍然模糊，也不是所有人都適用同一副鏡片：所謂的“神藥”也有失靈時(shí)刻。

失靈之一，是司美格魯肽并非對(duì)所有人起效。南方周末記者采訪的用藥患者中，有人出現(xiàn)副作用卻不見(jiàn)體重下降，有人就像沒(méi)有注射過(guò)一樣，既沒(méi)有胃腸不適，也沒(méi)有減重效果。

司美格魯肽中國(guó)臨床3期研究顯示，用于治療2型糖尿病的劑型注射30周后，0.5mg組和1.0mg組分別有35%和55%的受試者實(shí)現(xiàn)了5%及以上的減重幅度。這也意味著，仍有較大比例患者難以通過(guò)市面上的司美格魯肽完成理想的減肥目標(biāo)。

“我們真的不明白為什么（司美格魯肽）對(duì)部分人群不起作用，沒(méi)有一個(gè)經(jīng)過(guò)科學(xué)驗(yàn)證的規(guī)律可以用來(lái)預(yù)測(cè)你的減重幅度?！钡倌鳌ぜ泳S無(wú)奈地說(shuō)，“目前只知道使用藥物后，比起男性和同時(shí)患有肥胖和糖尿病的患者，女性和只患肥胖癥的患者更容易減重。”

如何避免無(wú)效用藥？蒂莫西·加維的判斷是，“早期反應(yīng)很重要。如果在治療的前三個(gè)月沒(méi)有減輕5%的體重，長(zhǎng)期用藥的減重療效很可能達(dá)不到你想要的結(jié)果”。

失靈之二，是停藥后體重反彈，幾乎所有受訪患者都承認(rèn)了這一點(diǎn)。

陳吉生介紹，臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)患者使用20周2.4mg司美格魯肽，停用后會(huì)出現(xiàn)體重反彈，使用68周后會(huì)進(jìn)入平臺(tái)期，療效從體重減輕轉(zhuǎn)變?yōu)榫S持體重。

“這就像吃降壓藥一樣，停藥后血壓不會(huì)維持在低水平，你仍然是一個(gè)高血壓患者。如果你只依靠藥物減肥，當(dāng)你停止注射司美格魯肽，食欲恢復(fù)如初，體重就會(huì)反彈。”密歇根大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授、密歇根營(yíng)養(yǎng)肥胖研究中心（MNORC）主任蘭迪·西利（Randy Seeley）告訴南方周末記者。

劉瑩是為數(shù)不多停藥后沒(méi)有反彈的患者。在司美格魯肽輔助下減重30斤后，她維持了用藥期間的生活習(xí)慣——每天有氧運(yùn)動(dòng)半小時(shí)、每周爬兩次山，堅(jiān)持清淡飲食，“運(yùn)動(dòng)分泌的多巴胺也能抵抗工作帶來(lái)的焦慮感”。

李光偉提示，司美格魯肽帶來(lái)了一場(chǎng)減肥革命，但運(yùn)動(dòng)減肥的時(shí)代并沒(méi)有過(guò)去，“藥物的作用是幫助人們建立健康的生活方式，不鼓勵(lì)單純依賴藥物減肥”。

“司美格魯肽身上還有太多疑團(tuán)等待解答?！碧m迪·西利表示，“我認(rèn)為還需要更多全球范圍內(nèi)的安全性數(shù)據(jù)，某些情況下，不同群體的個(gè)體反應(yīng)差異很大，需要投入更多時(shí)間研究?！?/p>

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