貝利尤單抗:開(kāi)啟 SLE 靶向治療新紀(jì)元
系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是一種終身性全身性免疫疾病,可導(dǎo)致腎臟、心血管、肺、消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、血管、眼部等多器官、組織的損傷 [1],并顯著增高患者的死亡風(fēng)險(xiǎn) [2],被稱(chēng)為摧花蝴蝶、不死的癌癥……其危害令人談之色變。
目前,該病的全球患病率約為 (12~39)/10 萬(wàn),而中國(guó)患病率就高達(dá) (30.13~70.41)/10 萬(wàn),以女性多見(jiàn),尤其是 20~40 歲的育齡期女性。在全世界的種族中,漢族人 SLE 發(fā)病率位居第二 [1]。因此,提高 SLE 的診治水平對(duì)我國(guó)尤其意義重大。
SLE 的臨床治療需求遠(yuǎn)未難滿(mǎn)足
目前 SLE 的治療藥物以激素、抗瘧藥和免疫抑制劑為主,盡管患者的 10 年生存率有很大提高 [1],但由于疾病活動(dòng)、反復(fù)復(fù)發(fā)(年復(fù)發(fā)率 13.0~15.7%)[3] 和藥物毒性,SLE 患者常存在多器官系統(tǒng)不可逆損傷的風(fēng)險(xiǎn) [4],損傷的嚴(yán)重程度和頻率隨時(shí)間推移而增加,器官受損后又預(yù)示著更多器官受損和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加 [5]。我國(guó) CSTAR 隊(duì)列研究隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)顯示,半數(shù)以上的 SLE 患者存在器官受損 [6]。
2019 年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)對(duì) SLE 治療的更新意見(jiàn)推薦,「SLE 治療應(yīng)注重癥狀緩解或維持低疾病活動(dòng),在各器官中預(yù)防疾病復(fù)發(fā),同時(shí)維持盡可能低的激素用量?!筟7]
可見(jiàn),SLE 治療不僅要關(guān)注短期內(nèi)對(duì)疾病活動(dòng)的控制,更應(yīng)高度關(guān)注其長(zhǎng)期療效,包括控制疾病活動(dòng)、預(yù)防復(fù)發(fā)、降低激素用量和長(zhǎng)期器官保護(hù),從而更好地提高患者生活質(zhì)量。這些問(wèn)題目前尚無(wú)有效手段,亟待解決。
貝利尤單抗的問(wèn)世為應(yīng)對(duì) SLE 的治療挑戰(zhàn)提供利器
SLE 發(fā)病的核心機(jī)制是外來(lái)抗原引起體內(nèi) B 細(xì)胞大量被活化,產(chǎn)生大量自身抗體,從而導(dǎo)致組織損傷 [1]。B 淋巴細(xì)胞刺激因子 (Blys) 是腫瘤壞死因子配體超家族新成員,作為一種 B 淋巴細(xì)胞共刺激因子,參與 B 細(xì)胞的增殖和分化。研究顯示,Blys 在體內(nèi)的過(guò)量表達(dá)與 SLE 的發(fā)病密切相關(guān) [8]。
貝利尤單抗是葛蘭素史克(GSK)研發(fā)的全球首個(gè)獲批用于 SLE 治療的生物制劑,是可溶性 BLyS 的特異性人 IgG1 單克隆抗體,靜脈給藥,通過(guò)阻斷可溶性 BLyS 與 B 細(xì)胞上的受體的結(jié)合,抑制 B 細(xì)胞的存活,讓更多的自身反應(yīng)性 B 細(xì)胞發(fā)生凋亡,從而減少血清中的自身抗體;同時(shí)并不影響處于晚期階段的細(xì)胞(如記憶性 B 細(xì)胞或存活較久的漿細(xì)胞),因此機(jī)體的免疫力仍然保留 [9,10]。
貝利尤單抗靜脈(IV)制劑于 2011 年 3 月在美國(guó)批準(zhǔn)用于治療成人 SLE,并在 2019 年 4 月,獲 FDA 優(yōu)先審批,作為特異性 B 淋巴細(xì)胞刺激因子(BLyS)抑制劑,用于治療 5 歲以上系統(tǒng)性紅斑狼瘡患兒,是目前美國(guó)唯一批準(zhǔn)用于治療成人和兒童 SLE 的藥物。
2019 年 7 月 12 日,該藥獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的上市批準(zhǔn)。作為全球首個(gè)獲批用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的生物制劑,貝利尤單抗此次在中國(guó)被批準(zhǔn)與常規(guī)治療聯(lián)合,適用于在常規(guī)治療基礎(chǔ)上仍具有高疾病活動(dòng)的活動(dòng)性、自身抗體陽(yáng)性的 SLE 成年患者。貝利尤單抗在中國(guó)的上市,將為中國(guó)醫(yī)生和 SLE 患者帶來(lái)新的治療選擇和希望。
堅(jiān)實(shí)的循證證據(jù)為 SLE 患者長(zhǎng)期保駕護(hù)航
貝利尤單抗的獲批,背后有強(qiáng)大而豐富的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)的支撐。三項(xiàng) III 期研究結(jié)果一致顯示了貝利尤單抗對(duì)于 SLE 患者的短期優(yōu)越療效及安全性。
BEL110751 和 BEL110752 是兩項(xiàng)設(shè)計(jì)相似的國(guó)外 III 期隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究。前者為 76 周研究,主要在北美和西歐開(kāi)展,后者為 52 周研究,在南美、東歐、亞洲和澳大利亞開(kāi)展,主要終點(diǎn)均為第 52 周的 SRI(SLE 應(yīng)答者指數(shù))。兩項(xiàng)研究均達(dá)到主要終點(diǎn),匯總分析結(jié)果顯示,貝利尤單抗組的 SRI 顯著高于安慰劑組(50.6% 對(duì) 38.8%,p<0.0001)[11,12]。
BEL113750 是針對(duì)東北亞地區(qū)(中國(guó)、韓國(guó)、日本)SLE 患者的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究,研究設(shè)計(jì)與前述全球 III 期研究相似。最終進(jìn)入療效分析的共 677 例受試者,中國(guó)患者占 76.4%。結(jié)果與全球結(jié)果一致,自第 12 周開(kāi)始,貝利尤單抗組 SRI 應(yīng)答率高于安慰劑組,并持續(xù)至第 52 周,受累器官的疾病活動(dòng)狀態(tài)被顯著改善;貝利尤單抗組較安慰劑組降低嚴(yán)重復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)達(dá) 50%,且累積激素劑量顯著更低(52 周時(shí)累積激素用量分別為 4190 mg 和 4758.1 mg),尤其在基線(xiàn)潑尼松劑量 > 7.5 mg/ 天的患者中,貝利尤單抗顯示出激素劑量顯著減少的優(yōu)勢(shì)。貝利尤單抗組不良事件發(fā)生率與安慰劑組相似,絕大多數(shù)不良事件為輕到中度 [13]。
作為一類(lèi)用于慢性病治療的藥物,其長(zhǎng)期療效和安全性顯然更受關(guān)注。貝利尤單抗在這方面擁有獨(dú)到的證據(jù)優(yōu)勢(shì)。
其 7 年隨訪(fǎng)研究顯示,貝利尤單抗長(zhǎng)期應(yīng)用的應(yīng)答率持續(xù)升高,至第 7 年應(yīng)答率可達(dá)到 65%,并可持續(xù)降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),至第 7 年僅 2% 的患者發(fā)生重度復(fù)發(fā);貝利尤單抗長(zhǎng)期應(yīng)用可持續(xù)減少激素劑量,第 5-7 年中位激素用量減少 ≥ 50%-55%,平均每天減少 2.0-4.0 mg;且不良事件無(wú)增加 [14]。另一項(xiàng) 6 年隨訪(fǎng)研究報(bào)告顯示,在接受常規(guī)治療方案的基礎(chǔ)上聯(lián)用貝利尤單抗 6 年,超過(guò) 85% 的患者無(wú)進(jìn)一步器官損傷 [15]。一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá) 13 年的多中心、開(kāi)放、延長(zhǎng)研究,則再次夯實(shí)了貝利尤單抗長(zhǎng)期應(yīng)用的證據(jù)基礎(chǔ) [16]。
臨床試驗(yàn)?zāi)芊裨谡鎸?shí)世界中重演輝煌?貝利尤單抗也交出了優(yōu)秀的答卷。美國(guó)、德國(guó)、加拿大等多個(gè)國(guó)家的真實(shí)世界數(shù)據(jù)完美再現(xiàn)了臨床試驗(yàn)的優(yōu)越療效和良好安全性 [17-20]。
結(jié)語(yǔ)
SLE 是嚴(yán)重危害我國(guó)國(guó)民健康的一類(lèi)終身性免疫疾病,長(zhǎng)期器官保護(hù)是其臨床治療面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。首個(gè) SLE 生物制劑貝利尤單抗以系列臨床試驗(yàn)和真實(shí)世界研究數(shù)據(jù),證明了其優(yōu)越的長(zhǎng)期療效和安全性,讓我們對(duì)應(yīng)對(duì)挑戰(zhàn)充滿(mǎn)信心。
目前,貝利尤單抗繼在歐洲獲得指南 A 級(jí)推薦后,終于登陸中國(guó),中國(guó) SLE 治療的靶向時(shí)代即將全面開(kāi)啟!
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文章:GSK 公司提供
編輯: 鄭愷迪
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