作者：吳尊友

來源：中華流行病學微平臺

>>>> 摘要：

新型冠狀病毒肺炎(新冠肺炎)無癥狀感染者成為我國防控疫情反彈的熱點問題。本文介紹新冠肺炎無癥狀感染者現象、定義、發(fā)現過程與疫情報告和統計規(guī)則，闡述初診為無癥狀感染者在跟蹤觀察一個最長潛伏期后，病情自然發(fā)展變化將其化分為隱性感染無癥狀感染者和潛伏期無癥狀感染者兩大類，利用現有數據分析無癥狀感染者的傳染性及其對疫情傳播擴散的作用，探討我國防止無癥狀感染者可能造成疫情反彈所面臨的挑戰(zhàn)，并提出防控及研究相關建議。

【關鍵詞】新型冠狀病毒肺炎；無癥狀感染者；傳染性；防控策略新型冠狀病毒肺炎(新冠肺炎，COVID-19)在短短3個月席卷全球，已經有200多個國家報告1 00多萬例確診病例。新冠肺炎傳播速度之快，對人民群眾生命安全危害之嚴重，以及對社會穩(wěn)定和經濟發(fā)展影響之巨大，近100年來沒有任何一種傳染病可以與之相比。

我國新冠肺炎疫情已經基本控制。 近日關于新冠肺炎無癥狀感染者是否引發(fā)我國疫情反彈，成為社會廣泛關注的熱點問題。 特別是《自然》雜志新聞述評文章，介紹并解讀我國華中科技大學公共衛(wèi)生學院鄔堂春教授團隊3月6日在醫(yī)學論文預印本平臺medRxiv網站發(fā)布的論文，經國內媒體轉載后，引起輿論反響和社會關切。鄔堂春教授等用湖北省25961名實驗室確診的新冠肺炎病例，按照1月11日前、1月11-22日、1月23日至2月1日、2月2-18日4個時間段，描述流行特征，并建立一個“易感者-接觸暴露-感染-康復”4階段模型，評估新冠肺炎流行過程及防治效果。作者得出結論，武漢至少有59%的病例沒有被診斷出來，包括無癥狀或癥狀輕型的病例。 此外，《中華流行病學雜志》預印本刊發(fā)浙江省寧波市的研究，報告確診病例與無癥狀感染者的密切接觸者人群的感染率差異無統計學意義。短時間集中刊發(fā)無癥狀感染者傳染性學術論文，且都報告無癥狀感染者在新冠肺炎疫情傳播擴散中的重要作用，使得這個主題成為當前我國新冠肺炎防控的重點關注議題。本文闡述新冠肺炎無癥狀感染者在疫情傳播中究竟起到了什么作用，在防控策略方面如何考慮，供新冠肺炎防控決策者和工作者參考。

一、無癥狀感染者定義

1.定義： 國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎防控方案(第六版)》，給新冠肺炎無癥狀感染者的定義是：無臨床癥狀，呼吸道等標本新型冠狀病毒病原學或血清特異性IgM抗體檢測陽性者。主要通過密切接觸者篩查、聚集性疫情調查和傳染源追蹤調查等途徑發(fā)現。2.隱性感染無癥狀感染者與潛伏期無癥狀感染者： 無癥狀感染者有2種可能(圖1)，一種是自始至終都是無癥狀感染者，即查出新冠病毒核酸陽性或血清特異性IgM抗體陽性后，隨訪觀察，感染者始終不發(fā)病，即真正的無癥狀感染者，醫(yī)學上通常稱為隱性感染者。另一種無癥狀感染者實質是疾病發(fā)展過程中的過渡性無癥狀感染者，即潛伏期患者在出現臨床癥狀前的短暫過程。因此，判定無癥狀感染者究竟是隱性感染者，還是潛伏期患者，需要動態(tài)觀察一段時間，看其變化情況。目前，我國對密切接觸者、歸國或來華人員等重點人群實行集中隔離觀察，并對他們進行篩查檢測，同時對傳染源追蹤調查的人員也開展檢測，這些主動檢測中發(fā)現的無癥狀感染者，只是某個時點的狀態(tài)，當時無法判定是隱性感染無癥狀感染者，還是潛伏期無癥狀感染者，故統稱為無癥狀感染者。

二、無癥狀感染者數量

目前，我國對密切接觸者、歸國或來華人員等重點人群實行集中隔離觀察，并對他們進行篩查檢測，同時對傳染源追蹤調查的人員也開展檢測，這些主動檢測中發(fā)現的無癥狀感染者，只是某個時點的狀態(tài)，當時無法判定是隱性感染無癥狀感染者，還是潛伏期無癥狀感染者，故統稱為無癥狀感染者。1.無癥狀感染者的發(fā)現與報告： 我國針對新冠肺炎采取阻斷策略和措施。從控制傳染源 和保護易感人群的角度來看，采取的主要措施包括主動搜尋、隔離和治療患者，確定患者的密切接觸者并進行隔離觀察，防止密切接觸者發(fā)病后再傳播。為了盡早發(fā)現患者，各地對隔離的密切接觸者開展了主動檢測，發(fā)現了無癥狀感染者現象。最早發(fā)現無癥狀感染者現象的是廣東省CDC，2020年1月17日，在對輸入病例的家庭成員密切接觸者開展檢測時，發(fā)現了2名無癥狀感染者，經跟蹤觀察，結果1名轉為確診病例，1名為隱性感染者。隨后，國家衛(wèi)生健康委員會對新冠肺炎防控指南進行了調整，在1月28日修訂的《新型冠狀病毒感染的肺炎病例監(jiān)測方案（第三版）》增加了2個類別，即輕癥病例 和無癥狀感染者。前者指臨床癥狀輕微，無明顯肺炎表現，但呼吸道標本新型冠狀病毒病原學檢測陽性。后者指無臨床癥狀，呼吸道標本新型冠狀病毒病原學檢測陽性。方案還進一步明確了具體報告方式，對輕癥病例和無癥狀感染者，統一報告為“陽性檢測”。2.無癥狀感染者規(guī)模： 截至2020年4月7日，我國累計報告確診新冠肺炎病例81802例，現有確診病例1190例，尚在醫(yī)學觀察的無癥狀感染者1095例。Kimball等在美國一家養(yǎng)老院的調查顯示，23例新冠肺炎病毒RT-PCR檢測陽性者，10人有癥狀，13人無癥狀；隨訪觀察1周后，13名無癥狀者中10人出現癥狀，3人持續(xù)無癥狀，提示隱性感染者占感染者總數比例約為13% (3/23)。陳奕等報告無癥狀感染者占總感染人數的15.7%(30/191)，其中，輸入的新冠病毒感染者中，無癥狀感染者占13.6%(8/59)，在當地傳播的續(xù)發(fā)感染者中無癥狀感染者占16.7%(22/132)。南方某省報告，已康復及尚在醫(yī)學觀察的無癥狀感染者占全部報告病例（確診病例1490 例和無癥狀感染者140 例）的比例為8.6% (140/1630，會議交流材料)。3.現有病例無癥狀感染者： 現有病例中無癥狀感染者的比例，更多地體現了發(fā)現早期病例的能力，尤其是尚未出現癥狀的感染者。假設人群中的新冠肺炎隱性感染者比例為10%。根據新冠肺炎前期研究初步結果，假設新冠肺炎病例的平均潛伏期為5d，除死亡病例外，康復病例的病程平均為10 d。為了簡化起見，以9例臨床病例和1名隱性感染者為例(圖2)，演示無癥狀感染者占現有感染人數的比例與早發(fā)現之間的關系。如果檢測力度大，如在10人感染病毒的前5 d內都能捕獲到這些感染的人，那么，無癥狀感染者的占比為100%；如果在感染5 d后才能捕獲，那么，無癥狀感染者所占比例為10%。在真實世界里，出現第一種情景的可能性幾乎是零，而出現第二種可能性極大，尤其檢測不力，或者在疫情接近終止流行時。在疫情尚未完全終止以前，無癥狀感染者的占比應該在10%～100%之間。低于10%，說明未開展主動搜尋病例；高于10%，說明開展了主動搜尋有效地發(fā)現了感染早期的病例。Kimball等3月13日對美國某養(yǎng)老院76名住客檢測新冠肺炎病毒，發(fā)現23人(30%，23/76)RT-PCR陽性，其中10人(43%，10/23)在檢測日有癥狀，13人(57%，13/23)無癥狀。1周后，13名無癥狀者中10人(77%，10/13)出現臨床癥狀。美國的這項調查，雖然觀察的無癥狀感染者樣本量比較小，但還是說明在感染相對早期的3月13日檢測時無癥狀感染者占比為57%，1周后，無癥狀感染者占比為13%，說明檢測越早，無癥狀感染者占比越高。近期，我國報告現有病例中，無癥狀感染者人數和比例明顯增加，說明我們的防控措施能夠及時捕獲更多處于感染早期的人。4.無癥狀感染者轉為確診病例比例： Kimball等在美國開展的小樣本研究發(fā)現，初診為無癥狀感染者的人，在隨后觀察中，約77%發(fā)展為臨床確診病例。我國南方某省較大樣本的連續(xù)觀察發(fā)現，在初診為無癥狀感染的275人中，在觀察期間184人(66.9%)發(fā)展為確診病例，91例為隱性感染無癥狀感染者解除醫(yī)學觀察(會議交流材料)。5.社會層面無癥狀感染者情況： 目前發(fā)現的無癥狀感染者，主要是在確診病例或疑似病例的密切接觸者中、或者從回國或來華人員中發(fā)現的。大家普遍關心社會上是否還存在大量的無癥狀感染者未被發(fā)現，是否會成為我國出現二次流行的潛在風險？中國-世界衛(wèi)生組織聯合考察團2月份在廣東省考察期間發(fā)現，廣東省對發(fā)熱門診32萬人次檢測，發(fā)現新冠肺炎檢測陽性率為0.1%，對流感樣病例監(jiān)測樣本15000份檢測，發(fā)現1份陽性，新冠肺炎檢測陽性率＜0.1%。這組數據提示，在密切接觸者之外的重點人群中，新冠肺炎的檢測陽性率也是極低的。在當前我國基本控制了國內新冠疫情的情況下，特別是全國范圍內都全面實施了至少2兩周以上的居家隔離。如果有人在隔離前就感染了，那么，超過一個最長潛伏期后他們應該已經發(fā)病，即使是無癥狀感染者，也會因2周以上隔離而不會繼續(xù)帶病毒。因此，在我國當前形勢下，社會層面不可能存在數量可觀的無癥狀感染者。

三、無癥狀感染者的傳染性

最關心的還是無癥狀感染者是否具有傳染性，及其對疫情的傳播作用有多大。1.無癥狀感染者傳染性： 無癥狀感染者首先是感染者，攜帶新冠肺炎病毒，具有傳染性。對于潛伏期無癥狀感染者的傳染性是明確的。病毒學研究發(fā)現，感染者在出現臨床癥狀前1～2 d可以檢測到病毒核酸。因此，屬于潛伏期病例的無癥狀感染者在其出現癥狀前1～2 d就具有傳染性。目前公開發(fā)表的科學論文，基本是報告確診病例在潛伏期無癥狀階段可以造成傳播。隱性感染無癥狀感染者是否有傳染性，一般來說，其傳染性應該沒有潛伏期無癥狀感染者強，也沒有顯示臨床癥狀的確診病例強。一方面，隱性感染無癥狀感染者感染的病毒量或者病毒在體內復制的量，沒有潛伏期無癥狀感染者或確診病例多。另一方面，沒有咳嗽等癥狀，也減弱了隱性感染無癥狀感染者的傳染性。2.寧波市無癥狀感染者傳染性研究： 陳奕等比較了無癥狀感染者與確診病例的傳染性，共追蹤調查了2 147名密切接觸者，發(fā)現總感染率為6.15%，確診病例、無癥狀感染者的密切接觸者感染率分別為6.30%和4.11%，差異無統計學意義（P>0.05）。這是目前第一篇公開發(fā)表的關于無癥狀感染者的傳染性量化研究。絕大多數讀者獲得的信息是無癥狀感染者的傳染性與確診病例的傳染性差異無統計學意義。3.解讀寧波市無癥狀感染者觀察數據： 梳理寧波市的觀察數據，59名輸入感染(51例確診病例+8例無癥狀感染者)，傳染了本地132人感染(110例確診病例+22例無癥狀感染者),其中，由確診病例傳播(可能包括后續(xù)傳播)的126人，由無癥狀感染者傳播(可能包括后續(xù)傳播)6人。這組數據有幾個方面的重要信息。一是從個體水平來看，平均每例確診患者能夠傳播近3人，平均每例無癥狀感染者能夠傳播不到1人。也就是說，無癥狀感染者的傳播效率大約相當于確診病例的1/3。二是從群體水平來看，由無癥狀感染者傳播的感染占總感染人數的構成比只有4.4%(6/132)。也就是說，無癥狀感染者對疫情的擴散作用比較小。三是確診病例與無癥狀感染者的密切接觸者感染率(分別為6.30% 和4.11%)差異無統計學意義，主要是受樣本量小的影響。4.其他省無癥狀感染者傳染性相關數據： 南方某省對無癥狀感染者的 1 518名密切接觸者跟蹤觀察，共發(fā)現7人感染。經進一步調查核實，發(fā)現這些密切接觸者均為共同暴露感染（6例為家庭成員，1例為工友），他們既與無癥狀感染者接觸了，又與確診病例接觸了，不能判定為無癥狀感染者造成的傳播。故認為暫未發(fā)現“因無癥狀陽性檢測者造成后續(xù)傳播的病例”(0/1 518，會議交流材料)。還有，安徽省某市對17名無癥狀感染者的335名密切接觸者跟蹤觀察，未發(fā)現續(xù)發(fā)病例(會議交流材料)。5. 共同暴露問題： 需要特別注意的是，無癥狀感染者通常是在密切接觸者中發(fā)現的，確定無癥狀感染者的密切接觸者，就相當于確定確診病例密切接觸者的密切接觸者。在真實世界中，無癥狀感染者的密切接觸者，往往同時還是確診病例的密切接觸者。如果流行病學調查不細致，未能問出與確診病例的密切接觸史，則可能高估了無癥狀感染者的傳播能力。6.全國報告病例溯源調查： 從全國總體疫情來看，超過85%病例都是能夠找到明確傳染來源，那些沒有找到傳染來源的，部分是流行病調查質量問題，或者病例不配合，或者由于各種原因隱瞞了發(fā)病經過，或者回憶不清，部分可能是無癥狀感染者傳播。這個數據也提示，由無癥狀感染者造成的傳播，對我國新冠肺炎疫情的總體影響是有限的。

四、對疫情防控策略的影響

從新冠肺炎流行以來的3個月時間里，國家衛(wèi)生健康委員會對新冠肺炎防控方案進行了多次修訂更新，從第三版防控方案開始，已經把無癥狀感染者的發(fā)現、管理和控制傳播，納入到整體防控措施之中。目前修訂的第六版防控方案已經對境外回國或來華人員加強了防控措施力度，更加突出“四早”等措施。1.對無癥狀感染者的管理： 目前的防控措施對新冠肺炎確診或疑似病例的密切接觸者、歸國或來華人員等重點人員進行集中隔離觀察，只要是檢測陽性，都需要送專門醫(yī)療機構隔離觀察14 d。屬于隱性感染的無癥狀感染者，在觀察14 d后自動轉陰。屬于潛伏期的無癥狀感染者，在觀察14 d的過程中會逐漸發(fā)病，成為確診病例。由于我國防控力度加大并持續(xù)維持，特別是加強了對密切接觸者的管控后，在國內疫情基本控制的當前階段，隱性感染的無癥狀感染者和潛伏期的無癥狀感染者都主要在管理的密切接觸者中和入境隔離人員中產生，都在管控范圍之內，不會造成社會層面?zhèn)鞑ズ蛿U散。
2.對防控策略影響： 對于決策者來說，當前防控策略暫時無需調整，繼續(xù)保持當前各項防治措施落實力度。對于各地疾病控制工作人員來說，一是要做好輸入確診病例或疑似病例的流行病學調查工作，保證不遺漏任何密切接觸者，二是重點加強監(jiān)測工作，確保出現病例后能夠及時發(fā)現、及時處置。對于普通百姓來說，繼續(xù)做好個人防護，在人員密集處，還是要戴口罩，要堅持經常洗手等防護措施。

五、挑戰(zhàn)與建議

盡管我國基本控制了新冠肺炎疫情，但疫情反彈的風險很大，防范疫情反彈還面臨著諸多挑戰(zhàn)。1.易感人群廣泛存在： 我國取得有效控制疫情階段性成果，主要是依靠強大的組織動員和管理，把傳染源同易感人群隔離開超過一個最長潛伏期，切斷傳播，初步終止流行。應該看到，我國14億人口感染總人數不到10萬人，絕大多數人對新型冠狀病毒還是易感的。一旦傳染源引入，如果未能及時發(fā)現或控制，則難以避免疫情反彈。
2.早期發(fā)現和識別無癥狀感染者： 新冠肺炎病毒傳播快，危害大，任何疏忽或麻痹大意，都有可能造成無法挽回的災難。由于無癥狀感染者不易被發(fā)現，尤其是潛伏期的無癥狀感染者的傳染性已經證實，作為疫情反彈的風險，確實需要高度關注。只有早發(fā)現、快發(fā)現、全部發(fā)現早期感染者(無癥狀感染者)，才有可能堵住漏洞。
3.高質量流行病學調查： 當前境外疫情繼續(xù)呈現快速蔓延狀態(tài)，境外輸入病例成為我國當前最主要的報告病例來源，高質量的流行病學調查，能夠盡早、盡快、全面地發(fā)現輸入病例的密切接觸者，并及時采取隔離措施。流行病學調查不僅需要扎實的流行病學基本功，還需要有豐富的調查技術和經驗，同時還要有交流技巧，能引導患者回溯過去1周內每天的活動軌跡及每個節(jié)點接觸的人員情況。只有高質量的流行病學調查，才能盡可能地發(fā)現所有的密切接觸者，對其進行及時的追蹤和管理，減少密切接觸者可能導致的潛在傳播風險。因此，高質量的流行病學調查對于早、快、全地發(fā)現密切接觸者及由此發(fā)生的早期無癥狀感染者，防止疫情反彈發(fā)揮了關鍵作用。
4.無癥狀感染者比例研究： 通過血清流行病學調查研究，明確無癥狀感染者在人群的感染比例。血清學調查要包括醫(yī)務人員、患者的家庭成員密切接觸者、歸國或來華集中隔離人群，以及一般人群。
5.無癥狀感染者傳染性研究： 認識無癥狀感染者的傳染性，需要分為隱性感染無癥狀感染者的傳染性和潛伏期無癥狀感染者的傳染性。需要從兩個方面著手開展科學研究。一是對發(fā)現的無癥狀感染者采取連續(xù)采樣，觀察感染者隨時間變化的排毒規(guī)律，跟蹤觀察也自然將無癥狀感染者區(qū)分為隱性感染無癥狀感染者和潛伏期無癥狀感染者，可以比較兩類無癥狀感染者的排毒規(guī)律異同，判斷其傳染性差異。二是組織各地梳理、整理前期對密切接觸者觀察的相關數據，分析無癥狀感染者的密切接觸者中的發(fā)病情況。特別需要注意，對于那些初診為無癥狀感染者的密切接觸者，當無癥狀感染者發(fā)展成為臨床病例后，他們的密切接觸者在分類上需要及時修訂為確診病例的密切接觸者。對于那些同時接觸了無癥狀感染者和確診病例的密切接觸者，在數據分析時，要謹慎處理。在這種情況下，一般來說，確診病例的傳播可能性更大。及時分析前期防控工作數據，既是對前期工作的總結，分析結果也可供全球抗擊新冠肺炎提供有借鑒意義的科學數據。

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