2021/2/6 * 3、毒副作用 ①腎損害:最主要的毒副作用,有劑量依賴性,先引起腎小球過(guò)濾率及腎血流量的降低,其次引起腎細(xì)小動(dòng)脈及上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變。 ②引起高血壓:在監(jiān)測(cè)血藥濃度的同時(shí),還要監(jiān)測(cè)血壓,若血清肌酐濃度高于基線30％時(shí),即使環(huán)孢素A的濃度在正常范圍內(nèi),也應(yīng)降低劑量25－50％。 ③其它副作用:多毛癥、齒齦增生、肝毒性、過(guò)敏。 特別強(qiáng)調(diào)的一點(diǎn):對(duì)腎移植病人,用量不足的排異反應(yīng)與毒性引起的血清肌酐濃度的升高,很難區(qū)分,此時(shí)監(jiān)測(cè)谷濃度最有意義。 2021/2/6 * 4、監(jiān)測(cè)時(shí)間 監(jiān)測(cè)可與術(shù)后1周開(kāi)始,3個(gè)月內(nèi)每周監(jiān)測(cè)1—2次,3個(gè)月后每月監(jiān)測(cè)1次。長(zhǎng)期存活的病人監(jiān)測(cè)頻率可以更低,如每半年或1年監(jiān)測(cè)1次。腎功能或臨床表現(xiàn)異常的病人應(yīng)隨時(shí)監(jiān)測(cè),變換劑型或增減藥物的最初4—7天也應(yīng)隨時(shí)監(jiān)測(cè)。 2021/2/6 * 二、吸收 環(huán)孢素A在胃腸道的吸收緩慢不完全,主要吸收部位在小腸（空腸加促吸收）,并受很多因素視為影響: 1、飲食的影響:環(huán)孢素A親脂性強(qiáng),易穿過(guò)細(xì)胞膜。環(huán)孢素A口服液是一種油溶液,濃度為100g／ml,臨用時(shí)將其分散在飲料中（果汁、牛奶等）形成乳劑,易于向消化道中擴(kuò)散,可提高生物利用度。 2、膽汁影響:膽汁分泌是影響環(huán)孢素A吸收的重要因素,膽汁是一種乳劑,它能使環(huán)孢素A從輕油的制劑中更易向親水的消化道中轉(zhuǎn)移,易于吸收,環(huán)孢素A與脂肪性食物同服時(shí),生物利用度從21％提高到79％。 3、時(shí)間依賴性:用藥時(shí)間越長(zhǎng),F越高。 4、其他:藥物相互作用、消化道、肝臟疾病的影響。 2021/2/6 * 三、分布 由于環(huán)孢素A的親油性,已通過(guò)各種生物膜分布于各組織中,首先分布于脂肪（比血清藥物濃度高10倍）及胰、肝、脾、腎等組織,而且在這些組織中積蓄。停藥兩周后還可測(cè)到,但在大腦及骨髓中分布很少。 低密度脂蛋白是環(huán)孢素A的載體,并能促進(jìn)其進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。在細(xì)胞內(nèi)與環(huán)孢素A結(jié)合的細(xì)胞蛋白稱環(huán)孢素A蛋白。 穩(wěn)態(tài)表觀分布容積為4.0L/kg,在血漿中基本上都與血漿蛋白結(jié)合、與紅細(xì)胞的親和力大于血漿,血漿蛋白結(jié)合率90%,但隨溫度而變化。 2021/2/6 * 四、消除 環(huán)孢素A口服后在消化道中開(kāi)始代謝,但主要代謝部位是肝臟,主要排泄途徑是膽汁,環(huán)孢素A的半衰期、表觀分布容積、清除率差異很大,文獻(xiàn)報(bào)道各異。 藥物相互作用也影響環(huán)孢素A的消除,最主要的機(jī)理是對(duì)P450酶的影響。使環(huán)孢素A血藥濃度升高的藥物有:紅霉素、異博定、尼卡地平、甾體類藥物;使環(huán)孢素A血藥濃度降低的藥物有:苯妥英鈉、苯巴比妥、利福平、卡馬西平等。 環(huán)孢素A的消除與血中的游離藥物濃度有關(guān),游離藥物濃度升高,消除加快;肝損傷,血清脂蛋白濃度低時(shí),消除減慢。 另外,肝功能、年齡、術(shù)后時(shí)間等對(duì)消除也有影響。 2021/2/6 * 五、體內(nèi)藥物分析方法 關(guān)于采用那種分析方法（RIA、HPLC、FPIA）和采用那種生物樣本（血漿、血清、全血）來(lái)監(jiān)測(cè)血藥濃度,目前還有爭(zhēng)議。 HPLC法:專一性強(qiáng),代謝物與母體分離測(cè)定,缺點(diǎn):①測(cè)定波長(zhǎng)在200－214nm處,內(nèi)源性物質(zhì)干擾大;②柱溫高:70－75℃;③時(shí)間長(zhǎng)。 FPIA法:簡(jiǎn)便快速,專一性強(qiáng)、靈敏度高。全部采用試劑盒,標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一,質(zhì)控統(tǒng)一,儀器、程序統(tǒng)一,不同實(shí)驗(yàn)室的結(jié)果有可比性。 RIA法:由于放射性衰退的特點(diǎn),測(cè)定結(jié)果很大程度上取決與試劑盒的質(zhì)量,實(shí)際的測(cè)定結(jié)果不穩(wěn)定。 2021/2/6 * 地高辛 地高辛是臨床常用的洋地黃類強(qiáng)心 ,主要用于治療慢性心功能不全、充血性心力衰竭和室上性心動(dòng)過(guò)速。 在合理用藥時(shí),常獲得滿意的療效。但是,由于地高辛治療指數(shù)小,治療量和中毒量接近,血藥濃度的個(gè)體差異大,藥效學(xué)間個(gè)體差異也較大,容易出現(xiàn)不良反應(yīng),嚴(yán)重時(shí)可因中毒死亡。 國(guó)外1969年開(kāi)始時(shí)對(duì)地高辛進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè),進(jìn)入80年代后,我國(guó)也有一些醫(yī)院開(kāi)展了地高辛血藥濃度監(jiān)測(cè)。臨床上,除地高辛血藥濃度監(jiān)測(cè)以外,還應(yīng)根據(jù)患者的生理病理狀態(tài)和臨床情況,對(duì)測(cè)定結(jié)果加以分析,制定合理的給藥方案。 2021/2/6 * 一、血藥濃度與治療作用及毒副作用的關(guān)系 (一)血藥濃度與治療作用 1、口服地高辛后6－8小時(shí),血清濃度迅速升高,然后又迅速下降,而藥理效應(yīng)在這段時(shí)間內(nèi)逐漸上升,因而血清藥物濃度與效應(yīng)之間沒(méi)有相關(guān)性（附圖1）。 2、口服地高辛后12－24小時(shí),血清藥物濃度與藥理效應(yīng)的比值恒定,說(shuō)明這一時(shí)間段是一個(gè)理想的取樣時(shí)間段。 2021/2/6 * 地高辛血清藥濃與效應(yīng)的關(guān)系 2021/2/6 * 一、血藥濃度與治療作用及毒副作用的關(guān)系 3、一般患者的治療血藥濃度范圍為0.8－2ng/ml。但應(yīng)該注意,地高辛治療濃度范圍存在個(gè)體差異,治療濃度范圍與中毒濃度存在交叉重迭現(xiàn)象。有統(tǒng)計(jì)資料發(fā)現(xiàn):15%未中毒的患者的血藥濃度超過(guò)治療范圍,而29%中毒患者的血清

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