非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）包括非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（ NASH）及非酒精性脂肪性肝硬化，是目前最常見的慢性肝病之一[1]。其發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈明顯上升趨勢，由于目前尚無確切的特效治療方式，嚴(yán)重影響人類健康。近年來，越來越多的研究表明腸道菌群通過肝-腸軸影響肝功能，腸道菌群失調(diào)是 NAFLD發(fā)病的重要原因。因此，通過糞菌移（FMT）糾正腸道菌群失調(diào)，改善腸黏膜屏障功能，可以預(yù)防和減輕NAFLD的發(fā)生、發(fā)展。

NAFLD的可能發(fā)病機制

◆“多次打擊”假說

NAFLD的發(fā)病機制尚未清晰，早期NAFLD的發(fā)病機制普遍認(rèn)為與“兩次打擊”學(xué)說相關(guān)。通過“一次打擊”導(dǎo)致脂質(zhì)堆積并引起脂肪變性，從而增加了肝臟對“第二次打擊” 造成損傷的易感性，產(chǎn)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙等，導(dǎo)致肝細胞損傷和大量炎癥因子的分泌，從而進一步惡化為非酒精性肝炎、 肝纖維化、肝硬化等。隨著研究的深入，“二次打擊”學(xué)說已經(jīng)不能完全解釋NAFLD的發(fā)病機制。近年來，“多次打擊”假說逐漸引起大家的關(guān)注，腸源性細菌毒素、胰島素抵抗、炎癥、氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙、脂質(zhì)過氧化和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等多種因素平行交織、相互促進，推進NAFLD的發(fā)展，被認(rèn)為是后續(xù)的“多次打擊”[2]，共同誘導(dǎo)了NAFLD的發(fā)生和發(fā)展。

◆胰島素抵抗

胰島素抵抗是NAFLD疾病進展過程中的重要環(huán)節(jié)和重要危險因素。胰島素抵抗可促進肝臟脂質(zhì)合成，抑制肝臟脂肪酸β氧化，抑制脂肪的脂解作用，從而引起肝臟脂質(zhì)沉積，增加肝細胞對多種損害因素的敏感性，最終導(dǎo)致肝細胞脂肪性病變[2]。

◆脂毒性

脂毒性是指過量游離脂肪酸（FFA）誘導(dǎo)胰島β細胞產(chǎn)生大量一氧化氮 (NO), 造成一系列細胞毒性損傷。NAFLD患者血漿FFA水平顯著增加是機體產(chǎn)生胰島素抵抗的主要原因，此外，血漿FFA含量增加導(dǎo)致肝細胞中脂肪酸氧化超負荷，誘導(dǎo)線粒體損傷并產(chǎn)生大量活性氧(ROS)，引起氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等，推進了疾病的進展過程。

◆腸道微生物

近年來研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物參與營養(yǎng)吸收、物質(zhì)代謝及免疫防御，腸道菌群失調(diào)可影響膽汁酸代謝及機體免疫反應(yīng)，導(dǎo)致腸-肝軸功能失調(diào)，這是導(dǎo)致NAFLD發(fā)病的重要原因[3]。

有研究表明，通過FMT來調(diào)節(jié)腸道菌群，改善腸黏膜屏障功能，可以預(yù)防和減輕NAFLD的發(fā)生和發(fā)展。

FMT與NAFLD的關(guān)系

◆轉(zhuǎn)變腸道菌群構(gòu)成，減少產(chǎn)內(nèi)毒素菌并增加益生菌

脂多糖（LPS）又稱內(nèi)毒素，是革蘭陰性菌細胞壁的主要成分，是增加腸道屏障通透性，激活腸道免疫細胞分泌炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致自身免疫性腸道炎癥發(fā)生的主要致病物質(zhì)。NAFLD患者腸道菌群往往呈現(xiàn)革蘭陰性桿菌增多的特點。FMT可通過從健康人糞便中提取完整的糞菌予移植，改善患者腸道菌群構(gòu)成，減少內(nèi)毒素的產(chǎn)生和內(nèi)毒素介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，同時使益生菌及其有利代謝物增加，改善腸道屏障功能，維持腸道菌群的生態(tài)平衡[4]。

◆增加緊密結(jié)合蛋白和丁酸鹽，修復(fù)腸黏膜屏障

FMT可通過增加腸上皮細胞緊密連接蛋白表達，降低腸黏膜通透性，起到修復(fù)機械屏障的作用。另外，F(xiàn)MT亦增加產(chǎn)丁酸鹽菌，而丁酸鹽能夠增強腸黏膜免疫屏障作用，從而阻止細菌及其代謝產(chǎn)物等進入血液引起炎癥反應(yīng)，改善NAFLD患者病情[4]。

◆增加肝內(nèi)胰島素受體表達，改善胰島素抵抗

胰島素抵抗是肝臟脂質(zhì)代謝紊亂的發(fā)生機制之一，通過影響脂質(zhì)代謝加重肝內(nèi)脂質(zhì)沉積。因此，增加胰島素受體表達，增強胰島素敏感性，可改善肝細胞脂質(zhì)沉積，減少脂質(zhì)氧化應(yīng)激引起的炎癥反應(yīng)。多項研究表明，F(xiàn)MT可通過增加產(chǎn)丁酸鹽菌來提高肝內(nèi)胰島素受體的表達，從而改善胰島素抵抗，減輕肝細胞脂肪沉積，維持脂質(zhì)代謝平衡[4]。

◆FMT減少DAMPs的活化和遷移

損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）是細胞或組織損傷時釋放至損傷部位的一系列炎癥反應(yīng)因子，如高遷移率族蛋白B1、S100蛋白、核DNA等，是非感染性炎癥反應(yīng)發(fā)生的主要機制[5]，是參與NAFLD發(fā)病的機制之一。FMT可通過減少脂多糖（LPS）及下調(diào)DAMPs受體水平，減輕或阻斷持續(xù)炎性浸潤，改善肝臟損害。

小結(jié)

腸道菌群在NAFLD發(fā)生、發(fā)展中扮演了重要的角色，通過FMT調(diào)節(jié)腸道菌群，可降低炎癥反應(yīng)、修復(fù)腸道機械屏障和免疫屏障、上調(diào)胰島素受體水平、改善胰島素抵抗、減弱DAMPs的活化和遷移，進而改善NAFLD患者的病情。因此，F(xiàn)MT可能成為基于肝-腸軸的NAFLD特異治療的方式之一。然而，該方式目前仍處于基礎(chǔ)和動物實驗階段，有待臨床應(yīng)用研究結(jié)果的進一步證實。

引用文獻

[1]Chalasani N,Younossi Z,Lavine JE, et al. The diagnosis and  management of nonalcoholic fatty liver disease: practice guidance from the american association for the study of liver diseases[J]. Hepatology, 2018, 67(1):328-357.

[2]遲驍瑋. 非酒精性脂肪肝病的發(fā)病機制和藥物研發(fā)進展[J].中國藥師,2021,24(7):338-343. DOI:10.19962/j.cnki.issn1008-049X.2021.07.027.

[3]葉毅 ,鄭亮,鄭恩典,等. 非酒精性脂肪性肝病的腸道菌群變化及糞菌移植治療作用研究[J] .中國中西醫(yī)結(jié)合消化雜志, 2019,27(10):758-763.DOI:10.3969/j.issn.1671-038X.2019. 10.09. 

[4]薛蘭鳳,羅文輝,何興祥,等. 糞菌移植治療非酒精性脂肪性肝病研究進展[J].  傳染病信息,2019,32(4):299-303.DOI:10.3969/j.issn.1007-8134.2019. 04.003.

[5]Alisi A,Carsetti R,Nobili V. Pathogen-or damage-associated  molecular patterns during nonalcoholic fatty liver disease  development［J］. Hepatology，2011, 54(5):1500-1502.

[6]李冬娟, 鐘繼昌, 謝少康,等. 非酒精性脂肪肝病的發(fā)病機制及藥物治療研究進展[J]. 名醫(yī), 2020(10):2.

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