Bargagli M, Ferraro PM, Vittori M, Lombardi G, Gambaro G, Somani B. Calcium and Vitamin D Supplementation and Their Association with Kidney Stone Disease: A Narrative Review. Nutrients. 2021 Dec 4;13(12):4363. doi: 10.3390/nu13124363. PMID: 34959915; PMCID: PMC8707627.

腎結(jié)石病是一種多因素疾病，受遺傳易感性和環(huán)境因素（如生活方式和飲食習(xí)慣）的影響。盡管已提出不同的單基因多態(tài)性作為鈣腎結(jié)石的因果關(guān)系，但這些突變在一般人群中的流行及其完整的發(fā)病途徑尚待確定。針對(duì)腎結(jié)石形成者的一般飲食建議包括增加液體攝入量、限制鈉和動(dòng)物蛋白的飲食、避免低鈣飲食、維持正常的體重指數(shù)以及增加蔬菜和纖維的攝入量。因此，均衡的鈣消耗可通過減少腸道草酸鹽的可用性及其尿液排泄來預(yù)防腎結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)。然而，兩餐之間補(bǔ)鈣可能會(huì)增加尿鈣的排泄，但對(duì)草酸鹽沒有有益影響。在腎結(jié)石形成者中，已發(fā)現(xiàn)循環(huán)活性維生素 D 增加，而較高的血漿 25-羥基膽鈣化醇似乎僅存在于高尿鈣患者中。目前尚不完全了解維生素 D 營養(yǎng)補(bǔ)充劑與結(jié)石形成風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。然而，總的來說，現(xiàn)有證據(jù)可能表明，服用維生素 D 會(huì)加重易患高鈣尿癥的患者結(jié)石形成的風(fēng)險(xiǎn)。在這篇綜述中，我們分析并討論了有關(guān)補(bǔ)充鈣和維生素 D 對(duì)腎結(jié)石形成風(fēng)險(xiǎn)影響的現(xiàn)有文獻(xiàn)。在腎結(jié)石形成者中，已發(fā)現(xiàn)循環(huán)活性維生素 D 增加，而較高的血漿 25-羥基膽鈣化醇似乎僅存在于高尿鈣患者中。目前尚不完全了解維生素 D 營養(yǎng)補(bǔ)充劑與結(jié)石形成風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。然而，總的來說，現(xiàn)有證據(jù)可能表明，服用維生素 D 會(huì)加重易患高鈣尿癥的患者結(jié)石形成的風(fēng)險(xiǎn)。在這篇綜述中，我們分析并討論了有關(guān)補(bǔ)充鈣和維生素 D 對(duì)腎結(jié)石形成風(fēng)險(xiǎn)影響的現(xiàn)有文獻(xiàn)。在腎結(jié)石形成者中，已發(fā)現(xiàn)循環(huán)活性維生素 D 增加，而較高的血漿 25-羥基膽鈣化醇似乎僅存在于高尿鈣患者中。目前尚不完全了解維生素 D 營養(yǎng)補(bǔ)充劑與結(jié)石形成風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。然而，總的來說，現(xiàn)有證據(jù)可能表明，服用維生素 D 會(huì)加重易患高鈣尿癥的患者結(jié)石形成的風(fēng)險(xiǎn)。在這篇綜述中，我們分析并討論了有關(guān)補(bǔ)充鈣和維生素 D 對(duì)腎結(jié)石形成風(fēng)險(xiǎn)影響的現(xiàn)有文獻(xiàn)。目前尚不完全了解維生素 D 營養(yǎng)補(bǔ)充劑與結(jié)石形成風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。然而，總的來說，現(xiàn)有證據(jù)可能表明，服用維生素 D 會(huì)加重易患高鈣尿癥的患者結(jié)石形成的風(fēng)險(xiǎn)。在這篇綜述中，我們分析并討論了有關(guān)補(bǔ)充鈣和維生素 D 對(duì)腎結(jié)石形成風(fēng)險(xiǎn)影響的現(xiàn)有文獻(xiàn)。目前尚不完全了解維生素 D 營養(yǎng)補(bǔ)充劑與結(jié)石形成風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。然而，總的來說，現(xiàn)有證據(jù)可能表明，服用維生素 D 會(huì)加重易患高鈣尿癥的患者結(jié)石形成的風(fēng)險(xiǎn)。在這篇綜述中，我們分析并討論了有關(guān)補(bǔ)充鈣和維生素 D 對(duì)腎結(jié)石形成風(fēng)險(xiǎn)影響的現(xiàn)有文獻(xiàn)。

腎結(jié)石病的特點(diǎn)是在全世界男女中患病率高且發(fā)病率逐漸增加[ 1,2,3 ]。這種情況也經(jīng)常與不同的合并癥有關(guān)，包括心血管危險(xiǎn)因素和血管鈣化 [ 4、5 ] 、更高的體重指數(shù) [ 6、7 ] 、糖尿病 [ 8 ]、代謝綜合征 [ 9、10 ]以及更高的風(fēng)險(xiǎn)慢性腎病的發(fā)展 [ 11 , 12]. 最常見的結(jié)石成分是鈣基成分，與草酸鹽或磷酸鹽較少見，占所有結(jié)石表型的 75%，而尿酸結(jié)石的患病率僅為 10% 左右 [ 13 ]。此外，還存在混合性結(jié)石，包括混合性草酸鈣和尿酸結(jié)石。鈣質(zhì)腎結(jié)石的病理生理學(xué)始于成核，隨后是晶體聚集和生長 [ 14 ]。除其他因素外，尿量低、尿鎂和檸檬酸鹽濃度降低、尿液 pH 值過分酸性或堿性，以及鈣、草酸鹽和尿酸的尿液排泄增加也會(huì)導(dǎo)致結(jié)石形成[ 15、16、17 ]。

腎結(jié)石疾病具有多因素起源，包括遺傳易感性和環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素[ 18、19、20 ]。飲食習(xí)慣屬于后者，是腎結(jié)石最常見的危險(xiǎn)因素之一，尤其是尿酸和鈣表型。事實(shí)上，針對(duì)鈣結(jié)石形成者的一般營養(yǎng)建議包括增加液體攝入量、平衡鈣攝入量、減少飲食中鈉和動(dòng)物蛋白的攝入量、保持健康的體重指數(shù)以及增加蔬菜和纖維的攝入量 [ 21 ]。

雖然關(guān)于鈣補(bǔ)充劑和膳食鈣攝入量的現(xiàn)有文獻(xiàn)一致認(rèn)為低鈣飲食對(duì)結(jié)石形成風(fēng)險(xiǎn)的有害影響，但維生素 D 攝入量的數(shù)據(jù)不太一致 [ 22 ]。

在這里，我們回顧了鈣和維生素 D 補(bǔ)充劑對(duì)腎結(jié)石形成風(fēng)險(xiǎn)的現(xiàn)有證據(jù)。

3. 骨骼和礦物質(zhì)代謝的生理學(xué)

在生理?xiàng)l件下，骨轉(zhuǎn)換由骨細(xì)胞精細(xì)調(diào)節(jié)，包括破骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞[ 23、24 ]。

骨組織是全身鈣的主要儲(chǔ)存庫 [ 23 ]，其體內(nèi)平衡由特定激素（PTH、1,25-二羥基膽鈣化醇和降鈣素）控制，這些激素對(duì)三個(gè)不同的系統(tǒng)產(chǎn)生影響：腎臟、骨骼和胃腸道[ 25 ]。

正常情況下，PTH 和 1,25-二羥基膽鈣化醇的分泌是由循環(huán)血清鈣減少引起的，從而增加其腎滯留和腸道吸收。相反，高鈣血癥會(huì)抑制 PTH 分泌 [ 26 ]。

腸鈣攝取既有跨細(xì)胞的也有旁細(xì)胞的，前者通過骨化三醇激活而增加。在腸道水平，鈣的攝取由兩種截然不同的機(jī)制控制：發(fā)生在所有腸段的被動(dòng)細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運(yùn)，以及主要位于十二指腸和空腸的主動(dòng)跨細(xì)胞過程。后者涉及腸刷狀緣、鈣結(jié)合蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)擴(kuò)散和吸收。在鈣攝入量低的情況下，大部分鈣攝入是跨細(xì)胞的。相反，當(dāng)膳食鈣攝入量非常高時(shí)，鈣結(jié)合蛋白通路會(huì)下調(diào)[ 26、27、28 ]。

腎臟也有幾種調(diào)節(jié)血清鈣穩(wěn)態(tài)的機(jī)制，作用于尿鈣排泄。在生理?xiàng)l件下，過濾后的鈣被跨細(xì)胞和旁細(xì)胞重吸收。前者主要發(fā)生在遠(yuǎn)曲小管，受 PTH 活性和活性維生素 D 的調(diào)節(jié) [ 29 ]。后者發(fā)生在近端小管和粗升支，與活躍的鈉重吸收一致，并受鈣敏感受體控制，鈣敏感受體能夠通過上調(diào) claudin-14 抑制細(xì)胞旁鈣轉(zhuǎn)運(yùn)，阻斷腎小管對(duì)二價(jià)的通透性陽離子 [ 30 , 31 ]。

4. 腎結(jié)石患者骨礦物質(zhì)代謝紊亂的證據(jù)

最常見的結(jié)石表型是鈣基結(jié)石，主要以草酸鈣和磷酸鈣的形式存在，可以是純的，也可以是與其他成分（如尿酸）混合 [ 32 ]。磷酸鈣腎結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)是由高尿液 pH 值引起的，這反過來會(huì)增加磷酸鈣過飽和度 [ 33 ]。相反，草酸鈣表型產(chǎn)生完全不同的病因，在尿鈣和/或草酸鹽排泄較高的情況下風(fēng)險(xiǎn)較高 [ 32 ]。然而，必須考慮結(jié)石形成的其他危險(xiǎn)因素，包括低尿量、低尿檸檬酸鹽、尿尿酸排泄增加以及食物中的高膳食酸負(fù)荷[ 17、34、35 , 36 ]。因此，高尿鈣排泄是鈣腎結(jié)石的主要危險(xiǎn)因素之一 [ 37 ]，但不存在基于尿鈣排泄的結(jié)石形成可能性的真正臨界值，并且已經(jīng)可以發(fā)現(xiàn)更高的風(fēng)險(xiǎn)當(dāng)尿鈣超過 150–200 毫克/24 小時(shí)[ 38、39 ]。

然而，尿鈣排泄量高的患者在歷史上根據(jù)他們所謂的腎鈣滲漏的病因被分類為特發(fā)性，繼發(fā)于骨吸收，如原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)等病癥；或吸收性，由于腸道鈣吸收增加[ 40、41 ]。飲食也是確定尿鈣排泄的基礎(chǔ)，鈉攝入量增加會(huì)降低腎鈣吸收，增加尿鈣濃度。通常以高動(dòng)物蛋白攝入為特征的西方飲食也被證明與尿鈣排泄增加有關(guān)，部分原因是飲食酸負(fù)荷增加，但也由于尚未完全表征的其他機(jī)制 [ 39，42 , 43 ]。

因此，腸道對(duì)尿溶質(zhì)的排泄有很大的影響。腸道鈣吸收與其尿液排泄之間的聯(lián)系已為人所知 50 多年 [ 44 , 45 ]。事實(shí)上，腸道對(duì)鈣的吸收發(fā)生在跨細(xì)胞空間和細(xì)胞旁空間。前者取決于管腔鈣濃度，而后者在活性維生素 D 刺激的情況下會(huì)增加[ 22、46 ]。

在腸道水平，當(dāng)位于腸細(xì)胞核上的維生素 D 受體 (VDR) 與骨化三醇結(jié)合時(shí)，跨細(xì)胞鈣轉(zhuǎn)運(yùn)會(huì)通過 TRPV6 轉(zhuǎn)運(yùn)體（看門人瞬時(shí)受體電位香草素 6）的活性增加 [ 47 ]。

然而，循環(huán)骨化三醇和25-羥基維生素 D 濃度在腎結(jié)石疾病發(fā)生中的作用尚未完全闡明[ 48、49、50、51、52 ]。在鈣結(jié)石形成者中發(fā)現(xiàn)了更高的 1,25-二羥基膽鈣化醇濃度，并且對(duì)于既往沒有結(jié)石事件的受試者，骨化三醇水平與出現(xiàn)癥狀性腎結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)之間也存在直接關(guān)聯(lián)[ 53、54、55、56]. 此外，在定義為受吸收性高鈣尿癥影響的高尿鈣腎結(jié)石形成者中給予酮康唑僅能減少部分患者的尿鈣排泄。由于酮康唑會(huì)減少骨化三醇的合成，因此可以假設(shè)鈣攝取的增加是由多種機(jī)制引起的，其中只有一部分是維生素 D 依賴性的 [ 57 ]。

維生素 D 受體存在于多種組織中，包括骨骼、腎臟、免疫系統(tǒng)、脂肪組織和甲狀旁腺細(xì)胞。當(dāng)甲狀旁腺 VDR 被其配體 1,25-二羥基膽鈣化醇激活時(shí)，PTH 生成減少，從而降低其對(duì)遠(yuǎn)曲小管中尿鈣重吸收的影響，從而增加尿鈣排泄[ 58、59 ]。在以骨化三醇生成和激活不受控制為特征的特定病癥中可能會(huì)發(fā)現(xiàn)這種效應(yīng)，例如結(jié)節(jié)病和原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥。相反，在嚴(yán)重維生素 D 缺乏的情況下，PTH 分泌代償性增加，通過從骨骼動(dòng)員鈣并從腎臟重吸收來維持穩(wěn)定的血清鈣濃度 [60 , 61 ]。這定義了由于維生素 D 缺乏引起的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥，并且在正常-低血清鈣的情況下通過尿鈣排泄減少來診斷 [ 62 ]。

這些發(fā)現(xiàn)可能導(dǎo)致以下假設(shè)：在受草酸鈣結(jié)石影響的患者中，除了孤立的骨化三醇誘導(dǎo)的高鈣尿癥外，還涉及不同的發(fā)病機(jī)制。事實(shí)上，低血清磷酸鹽濃度也被提議作為鈣腎結(jié)石的假設(shè)原因 [ 63 ]。在血清磷酸鹽降低的情況下，成纖維細(xì)胞生長因子 23 對(duì)骨化三醇施加的負(fù)反饋減弱 [ 64 ]。這可能導(dǎo)致更高的循環(huán)活性維生素 D，增加腸道鈣的吸收并導(dǎo)致更高的尿鈣排泄。為支持這一理論，編碼近端腎小管磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 NPT2a 的 SLC34A1 基因突變與維生素 D 依賴性高鈣尿癥有關(guān) [ 65，66 ]。高尿鈣性腎結(jié)石的另一個(gè)單基因原因涉及CYP24A1基因，該基因編碼1,25 (OH)2D-24-羥化酶，該酶參與骨化三醇降解 [67、68、69 ]。其突變危及 24-羥化酶的活性并誘導(dǎo)血清骨化三醇濃度升高，進(jìn)而導(dǎo)致高鈣血癥、高鈣尿癥和抑制 PTH分泌[ 70、71、72 ]。CYP24A1 基因純合子突變引起的病癥的臨床范圍從兒童特發(fā)性嬰兒期高鈣血癥到成人期復(fù)發(fā)性腎結(jié)石和/或腎鈣質(zhì)沉著癥伴高鈣尿 [ 73 , 74 ], 75 ]。

然而，這種隱性基因的雜合突變也已在高鈣尿結(jié)石形成者中觀察到。最近，對(duì) 30 名高鈣尿癥和正常尿鈣結(jié)石形成者的健康受試者進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)與健康個(gè)體相比，高鈣尿癥和正常尿鈣結(jié)石形成者的 1,25-二羥基膽鈣化醇/1,25(OH)2D-24-羥化酶比率增加，可能這表明 1,25-二羥基膽鈣化醇的降解在這些患者中減弱[ 76、77 ]。

該證據(jù)可能表明這些多態(tài)性在較高骨化三醇濃度和結(jié)石病的流行病學(xué)關(guān)聯(lián)中起著致病作用 [ 56 ]。

與健康個(gè)體相比，鈣腎結(jié)石形成者具有較低的 24,25-羥基維生素 D/25-羥基維生素 D 比率這一論證支持了這一假設(shè) [ 78 ]。該比率最近確實(shí)被確認(rèn)為檢測 CYP24A1 突變的準(zhǔn)確診斷工具 [ 79 ]。

如上所述，并非所有鈣結(jié)石形成者都具有高血清骨化三醇濃度，這表明與維生素 D 受體活性增加有關(guān)。

事實(shí)上，發(fā)現(xiàn)骨骼、腎臟和腸道組織中 VDR 活性增強(qiáng)的大鼠模型的特征是腸道鈣吸收增加、骨吸收和腎小管鈣重吸收減少，導(dǎo)致尿鈣濃度極度升高[ 80、81、82、83、84 ]。_ _ _ 在這些大鼠中補(bǔ)充骨化三醇進(jìn)一步增加了腸道鈣的吸收和骨動(dòng)員 [ 85 ]。

實(shí)際上發(fā)現(xiàn)不同的 VDR 多態(tài)性與人類患者的腎結(jié)石有關(guān)，但這種關(guān)聯(lián)的致病作用尚未確定 [ 86 ]。其他作者發(fā)現(xiàn)高鈣尿癥患者的 VDR 表達(dá)沒有增加 [ 87 ]。

高膳食蛋白質(zhì)消耗被認(rèn)為會(huì)導(dǎo)致繼發(fā)于腎小球超濾和 25-羥基膽鈣化醇過度活化的腎臟質(zhì)量增加，最終導(dǎo)致高鈣尿癥和復(fù)發(fā)性腎結(jié)石 [ 88 ]。

5. 維生素 D 和補(bǔ)鈣對(duì)腎結(jié)石病患者作用的證據(jù)

5.1. 膳食鈣的攝入和補(bǔ)充

飲食中鈣的攝入量是身體穩(wěn)態(tài)的基礎(chǔ)，攝入的鈣量會(huì)影響多個(gè)系統(tǒng)，包括骨骼健康和生長、肌肉功能、腎功能、糖酵解和糖異生、腸道功能以及甲狀旁腺的性能 [ 89 ] . 如上所述，在特發(fā)性高鈣尿癥的情況下，尿鈣重吸收有缺陷，可能導(dǎo)致鈣負(fù)平衡和腎結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)增加 [ 90 ]。

如果大量補(bǔ)充鈣，膳食鈣可使已經(jīng)患有高鈣尿癥的患者的尿鈣增加高達(dá) 20% [ 91 ]。因此，人們可能會(huì)認(rèn)為減少飲食中的鈣含量會(huì)改善高鈣尿癥并降低結(jié)晶形成的風(fēng)險(xiǎn)。鈣的消耗，如果不人工補(bǔ)充，不超過1.2克/天（表格1). 此外，甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥或骨質(zhì)疏松癥等病癥與鈣負(fù)平衡有關(guān)，無論飲食攝入量如何都會(huì)增加尿鈣排泄 [ 92 , 93 , 94 ]。此外，膳食鈣和草酸鹽排泄之間的聯(lián)系已得到充分證實(shí)：鈣可作為腸道中磷酸鹽和草酸鹽的螯合劑；因此，低鈣飲食會(huì)增加腸道游離草酸離子的數(shù)量，有利于其吸收，然后從尿液中排出 [ 95 ]。

表格1

含鈣量最高的食物。

食品類

鈣含量（每 100 克份量毫克）

在單獨(dú)的窗口中打開

從美國農(nóng)業(yè)部收集的數(shù)據(jù) (USDA 2002)。

在結(jié)果方面，1993 年提供了關(guān)于膳食鈣攝入量對(duì)結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)影響的更新觀點(diǎn)。分析了 45,619 歲沒有結(jié)石事件的男性健康個(gè)體（衛(wèi)生專業(yè)人員隨訪研究隊(duì)列）的飲食和尿液數(shù)據(jù)，證明與正常鈣攝入量相比，低鈣飲食與結(jié)石形成風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān) 50%（飲食鈣分別為 797 ± 280 和 851 ± 307 毫克）[ 96]. 盡管之前的證據(jù)是觀察性的，但隨后的一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)將平衡的鈣攝入量（1200 毫克/天）加上低鈉和動(dòng)物蛋白攝入量與極低鈣飲食（400 毫克/天）的草酸鈣復(fù)發(fā)患者進(jìn)行了對(duì)比結(jié)石和高鈣尿癥。經(jīng)證實(shí)，均衡的鈣飲食可將尿草酸鹽排泄和 5 年后新結(jié)石事件的風(fēng)險(xiǎn)降低約 50%。此外，正如預(yù)期的那樣，與攝入正常鈣、低鹽和低動(dòng)物蛋白飲食的受試者相比，低鈣飲食組患者的尿液草酸鹽排泄量更高（60 μmol/天增加 vs. 80 μmol/天減少, 分別) [ 97]. 因此，均衡的鈣攝入量現(xiàn)在是腎結(jié)石形成者飲食建議的主要內(nèi)容，其對(duì)腎結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)的有益影響似乎與其飲食來源無關(guān) [ 98 ]。

相反，膳食鈣補(bǔ)充劑與腎結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)存在爭議。臨床試驗(yàn)“婦女健康倡議鈣和維生素 D”隨機(jī)分配了 36,282 名處于絕經(jīng)后狀態(tài)的婦女，每天兩次接受 500 毫克碳酸鈣和 200 UI 維生素 D3 或安慰劑。治療組每天平均攝入 2100 毫克的膳食鈣，經(jīng)過 7 年的隨訪，與安慰劑組相比，這些患者的結(jié)石形成風(fēng)險(xiǎn)增加了 17% [ 99 , 100 ]。護(hù)士健康研究 I 的一項(xiàng)觀察性分析得出了類似的結(jié)果，表明服用鈣補(bǔ)充劑的女性患結(jié)石事件的風(fēng)險(xiǎn)增加了 20% [ 101 ]]. 值得注意的是，在這項(xiàng)研究中，近三分之二在兩餐之間服用補(bǔ)充劑的患者與草酸鹽攝入量低有關(guān)，這可能表明補(bǔ)充劑的時(shí)間可能在這一觀察中起作用。

然而，以下前瞻性研究（護(hù)士健康研究 II、衛(wèi)生專業(yè)人員隨訪研究）發(fā)現(xiàn)，在假設(shè)補(bǔ)鈣的患者中，結(jié)石事件的風(fēng)險(xiǎn)并未升高[ 96、102、103 ]。

為了闡明補(bǔ)鈣的相互矛盾的作用，Domrongkitchaiporn 等人。對(duì) 32 名健康受試者進(jìn)行了一項(xiàng)交叉研究，這些受試者隨機(jī)分配接受 1000 毫克碳酸鈣，每天 3 次，每次進(jìn)餐時(shí)攝入 1000 毫克碳酸鈣，或睡前攝入 3000 毫克碳酸鈣。睡前和餐內(nèi)補(bǔ)充劑的尿鈣排泄量顯著增加，兩組之間沒有任何差異。然而，當(dāng)在進(jìn)餐時(shí)服用鈣補(bǔ)充劑時(shí)，發(fā)現(xiàn)尿液草酸鹽排泄減少，與睡前攝入相比，這又與較低的草酸鈣尿液過飽和度有關(guān) [ 104 ]。

5.2. 補(bǔ)充維生素 D

循環(huán)骨化三醇濃度對(duì)腎結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)的影響沒有爭議。事實(shí)上，Taylor 等人對(duì) HPSF 隊(duì)列的分析。證明在調(diào)整潛在的混雜因素后，與對(duì)照組相比，出現(xiàn)至少一次腎結(jié)石事件的患者具有相似的血清 25-羥基膽鈣化醇，而 1,25-二羥基膽鈣化醇和 FGF-23 處于最高四分位數(shù)的患者具有顯著更高的幾率結(jié)石事件與最低四分位數(shù)相比 [ 56 ]。

盡管已發(fā)現(xiàn)骨化三醇水平升高對(duì)腎結(jié)石形成的風(fēng)險(xiǎn)有害，這可能是由于尿鈣排泄的直接增加、血清 25-羥基維生素 D 濃度以及維生素 D 給藥與腎結(jié)石發(fā)生之間的關(guān)聯(lián)事件尚待澄清。

分析血清 25-羥基膽鈣化醇和高鈣尿癥在任何結(jié)石病表型中的致病作用的研究未發(fā)現(xiàn)任何顯著關(guān)聯(lián)。然而，當(dāng)僅考慮高鈣尿性腎結(jié)石形成者時(shí)，發(fā)現(xiàn)與維生素 D 相關(guān) [ 55 , 105 , 106 ]。

來自觀察性研究的流行病學(xué)數(shù)據(jù)是相互矛盾的：一項(xiàng)包括 16,000 多名男性和女性的全國健康營養(yǎng)檢查調(diào)查 III 的橫斷面分析顯示，25-羥基維生素 D 與自我報(bào)告的腎結(jié)石病史之間沒有關(guān)聯(lián) [ 52 ]。

然而，當(dāng)研究了三個(gè)更大的前瞻性隊(duì)列（衛(wèi)生專業(yè)人員隨訪研究 (HPFS)、護(hù)士健康研究 (NHS) I 和 NHS II）時(shí)，共有 193,551 名參與者，只有 NHS II 維生素 D 補(bǔ)充組與腎結(jié)石事件的風(fēng)險(xiǎn)略高有關(guān)（風(fēng)險(xiǎn)比 1.18，p = 0.02）。這可能是由于與其他研究中使用的量相比，該隊(duì)列中規(guī)定的維生素 D 治療量更高 [ 107 ]。

此外，最近的一項(xiàng)薈萃分析調(diào)查了循環(huán)活性和非活性維生素 D 對(duì)腎結(jié)石發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的作用。胡等。包括 22 個(gè)觀察隊(duì)列，其中 3,510 名腎結(jié)石患者和 19,718 名健康人。根據(jù)結(jié)石表型（含鈣或不含鈣）以及是否存在高鈣尿癥，對(duì)患者進(jìn)行進(jìn)一步分類。與對(duì)照組相比，鈣結(jié)石形成者的循環(huán)骨化三醇濃度更高，而高鈣尿癥患者的 1,25-二羥基膽鈣化醇和 25-羥基膽鈣化醇均顯著增加。然而，在尿鈣正常的結(jié)石形成者中，與對(duì)照組相比，還發(fā)現(xiàn)骨化三醇有所增加?；谶@些發(fā)現(xiàn)，作者得出結(jié)論：51 ]。

到目前為止，所提供的證據(jù)著眼于血清維生素 D 濃度與腎結(jié)石疾病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)。然而，一些前瞻性研究也分析了直接補(bǔ)充維生素 D 的后果。

在兩項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，腎結(jié)石發(fā)作被描述為伴隨維生素 D 給藥和鈣補(bǔ)充劑的不良事件[ 99、108 ]。

在受維生素 D 不足影響的絕經(jīng)后婦女中，同時(shí)服用檸檬酸鈣和維生素 D 會(huì)增加高鈣血癥和高鈣尿癥的風(fēng)險(xiǎn) [ 109 ]。然而，鈣補(bǔ)充劑和維生素 D 的給藥預(yù)計(jì)對(duì)尿液過飽和度具有完全不同的影響。膳食鈣攝入和進(jìn)餐期間補(bǔ)鈣可減少尿液中草酸鹽的排泄，從而降低草酸鈣過飽和度，而餐間補(bǔ)鈣和過量補(bǔ)充維生素 D 可能會(huì)增加尿鈣排泄，但不影響草酸尿，從而增加結(jié)石形成的風(fēng)險(xiǎn)。

為了回答這個(gè)懸而未決的問題，Malihi 及其同事 [ 110 ] 對(duì) 48 項(xiàng)研究和超過 19,000 名參與者進(jìn)行的薈萃分析得出結(jié)論，與安慰劑相比，長期服用維生素 D 會(huì)使高鈣尿癥的風(fēng)險(xiǎn)增加高達(dá) 64%，盡管在報(bào)告發(fā)現(xiàn)腎結(jié)石事件。此外，在亞組分析中，發(fā)現(xiàn)高鈣尿癥的風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立于基線循環(huán) 25-羥基維生素 D 濃度、維生素 D 劑量和伴隨的鈣補(bǔ)充劑。然而，關(guān)于開始補(bǔ)充維生素 D 后尿鈣排泄變化的數(shù)據(jù)有限，而且結(jié)果相互矛盾 [ 111 , 112 ]。

盡管如此，這些發(fā)現(xiàn)并未考慮腎結(jié)石表型和其他風(fēng)險(xiǎn)因素，例如尿量低、尿液 pH 值極度酸性或堿性、草酸鹽和尿酸的尿液排泄增加，或尿液檸檬酸鹽濃度降低，這可能解釋了觀察到的異質(zhì)性結(jié)果 [ 14 ] , 16 , 18 , 113 ]。

最近，維生素 D 評(píng)估研究是一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲臨床試驗(yàn)，調(diào)查了 5110 名隨機(jī)接受每月高劑量維生素 D（100,000 IU/月）或安慰劑的受試者的腎結(jié)石和高鈣血癥的發(fā)生率，得出的結(jié)論是，在中位隨訪 3.3 年后，高劑量維生素 D 給藥不會(huì)增加普通人群結(jié)石形成和高鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn) [ 114 ]。盡管這是一項(xiàng)具有足夠隨訪時(shí)間的大型研究，但它并未根據(jù)結(jié)石表型對(duì)患者進(jìn)行分層，也未評(píng)估結(jié)石形成的泌尿和飲食風(fēng)險(xiǎn)因素。

某些基因的基因型也應(yīng)被視為維生素 D 補(bǔ)充劑研究的異質(zhì)性結(jié)果的可能貢獻(xiàn)者。1950 年代英國和瑞士的報(bào)告引起了人們對(duì)與維生素 D 強(qiáng)化牛奶相關(guān)的嬰兒高鈣血癥流行的關(guān)注 [ 115 ]。假設(shè)對(duì)維生素 D 的超敏反應(yīng)增加，該假設(shè)最近發(fā)現(xiàn)，一般人群中 CYP24A1 突變純合子的估計(jì)高流行率估計(jì)為每 100,000 人 420 至 1960 人 [ 74 ]。此外，如前所述，雜合子受試者也可能有患高鈣尿癥和腎結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)。

6。結(jié)論

腎結(jié)石病是一種復(fù)雜的多因素疾病，受遺傳易感性和環(huán)境因素（如生活方式和飲食習(xí)慣）的影響。已提出不同的單基因多態(tài)性作為鈣腎結(jié)石的因果關(guān)系，包括 VDR 基因、CYP24A1 和 SLC34A1；然而，高鈣尿癥的完整發(fā)病途徑尚待確定。均衡的營養(yǎng)鈣消耗已被證明可以通過減少腸道草酸鹽的可用性及其尿液排泄來預(yù)防腎結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)。相反，鈣補(bǔ)充劑（主要是在兩餐之間服用）可能會(huì)增加尿鈣排泄，而對(duì)草酸鹽沒有有益影響，從而增加結(jié)石形成的風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)報(bào)道，一些腎結(jié)石形成者的循環(huán)活性維生素 D 含量較高，而血清 25-羥基膽鈣化醇似乎僅在尿鈣排泄增加的患者中升高。關(guān)于營養(yǎng)性維生素 D 補(bǔ)充劑在腎結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)中的作用的文獻(xiàn)存在爭議，部分原因是這些研究中的大多數(shù)沒有分析其他風(fēng)險(xiǎn)因素和鈣攝入量或補(bǔ)充劑。然而，綜合起來，這些觀察結(jié)果可能表明維生素 D 的使用會(huì)加重易患高鈣尿癥的患者結(jié)石形成的風(fēng)險(xiǎn)。其他前瞻性、飲食控制的臨床試驗(yàn)包括 24、

實(shí)際上，明智的做法是在每位接受治療的患者補(bǔ)充維生素 D 數(shù)周后評(píng)估對(duì)鈣尿癥的影響。

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