尿石癥患者，尤其是高鈣尿癥患者，骨礦物質(zhì)含量經(jīng)常明顯降低至骨質(zhì)疏松癥水平，骨折風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。由于這些原因，在這些患者中，開具維生素D和/或鈣補(bǔ)充劑的指征非常常見。另一方面，鈣補(bǔ)充劑，甚至更多的維生素 D 治療，都可以通過增加鈣、磷酸鹽和草酸鹽尿排泄來加重患尿石癥的風(fēng)險(xiǎn)。盡管這個(gè)問題具有臨床和實(shí)踐相關(guān)性，但關(guān)于這一主題的證據(jù)很少且相互矛盾。因此，對于如何以及是否向有腎結(jié)石病史的患者開出此類補(bǔ)充劑存在一些擔(dān)憂。在這篇敘述性綜述中，我們恢復(fù)了一些與所處理主題嚴(yán)格相關(guān)的關(guān)鍵病理生理學(xué)概念，并對此類處方的利弊提出了一些考慮和個(gè)人意見。最后，我們與讀者分享我們的實(shí)用算法，用于處理有強(qiáng)烈適應(yīng)癥的患者的尿石癥風(fēng)險(xiǎn)，以處方維生素D和鈣補(bǔ)充劑。

關(guān)鍵詞：

尿石癥  ;  維生素D  ;  鈣  ;  膳食補(bǔ)充劑  ;  慢性腎臟病

1. 簡介

尿石癥 （UL） 是世界上最常見的疾病之一，普通人群中每 10-12 名受試者中約有一名經(jīng)歷 UL 發(fā)作，男性患病率約為女性的兩倍。這些受試者中有一半或更多在未經(jīng)治療時(shí)，一生中至少會(huì)出現(xiàn)1次尿路結(jié)石復(fù)發(fā)[  2，3  ， 4  ，<>  ]。

尿石癥，尤其是復(fù)發(fā)和/或并發(fā)梗阻性腎病或感染時(shí)，可誘發(fā)腎損傷，可發(fā)展為慢性腎臟?。–KD），最終（盡管在少數(shù)患者中）終末期腎?。‥SKD）[  5  ，  6，7，  8，9  ]。此外，UL發(fā)作對患者的生活質(zhì)量有顯著影響，并且與直接（與干預(yù)相關(guān)）和間接（工作日損失）的醫(yī)療費(fèi)用顯著增加有關(guān)[  2  ，  10  ，  11  ]。

雖然UL的病因仍遠(yuǎn)未完全明確，但遺傳和環(huán)境因素在不同程度上促成了腎結(jié)石的發(fā)生[  12  ]。

人們還普遍認(rèn)識到，這種病理過程的主要致病機(jī)制與促進(jìn)尿濃度的物質(zhì)（例如鈣，草酸鹽，尿酸，胱氨酸，藥物）和抑制（例如檸檬酸鹽，鎂）尿結(jié)石形成過程的物質(zhì)之間的平衡破壞有關(guān)。事實(shí)上，啟動(dòng)子的增加和/或抑制劑的減少，通常與相對較低的尿量或氫離子濃度的變化有關(guān)，會(huì)增加泌尿環(huán)境中晶體形成的風(fēng)險(xiǎn)，這是尿結(jié)石發(fā)生的第一步[13  ，14  ，15  ，16  ]。

雖然大多數(shù)尿路結(jié)石由多個(gè)分子組成，但鈣鹽是迄今為止所有成分中代表性最高的，因?yàn)榇蠹s80%的尿路結(jié)石含有鈣鹽（主要是草酸鈣，少量為磷酸鈣）[  17  ，18  ]。此外，HC是SF受試者尿液中最常見的代謝異常[  19  ，20 ，21 ]。

2. 高鈣尿癥和尿石癥

HC和UL之間的聯(lián)系源于大約一個(gè)世紀(jì)前的研究。1939年，F(xiàn)locks RH報(bào)道了SF患者尿液中鈣水平升高，支持尿鈣濃度升高在UL發(fā)病機(jī)制中的直接作用[  22  ]。從那時(shí)起，人們對研究領(lǐng)域的興趣日益濃厚，以更好地定義HC的機(jī)制和致病因素，還提出了診斷方法，在臨床醫(yī)學(xué)的現(xiàn)實(shí)世界中易于執(zhí)行。

每日尿鈣排泄水平應(yīng)被視為“正?！遍撝档亩x，超過該閾值即可可靠診斷HC仍然是一個(gè)有爭議和爭論的問題[  23  ，  24  ，  25  ，  26  ]。由于本稿的性質(zhì)，主要針對討論一些臨床實(shí)踐方面，我們認(rèn)為不宜在此討論這一話題。我們決定將每日鈣含量為4-250毫克的飲食的受試者的尿鈣參考水平大于女性300 mg / Kg / d或1000mg，男性每天大于1200 mg作為定義HC的實(shí)用閾值，這代表了一般人群鈣攝入量的建議。

傳統(tǒng)上，HC分為三大類：腸道（或吸收性）HC;腎漏HC;和骨吸收性HC[  23  ，  24  ，  25  ]。然而，上述HC類型之間存在明顯的致病差異，甚至這種分類的臨床相關(guān)性受到質(zhì)疑。盡管該主題可能具有重要的生理病理學(xué)和臨床意義，但我們認(rèn)為在本討論中詳細(xì)介紹是沒有用的，僅限于處理一些特殊方面，我們認(rèn)為，這些方面與本綜述的主要目的相比具有更大的實(shí)際意義。

2.1. 腸道吸收性肝硬化癥

鈣從腸道進(jìn)入體內(nèi)池的途徑增加可以通過兩種不同的途徑發(fā)生：第一種主要是繼發(fā)于從膳食來源和/或補(bǔ)充劑中攝入鈣的量增加，這通過主要由濃度梯度驅(qū)動(dòng)的細(xì)胞旁擴(kuò)散運(yùn)輸機(jī)制誘導(dǎo)腸道吸收增加;第二種主要是由于鈣通過腸細(xì)胞的跨細(xì)胞轉(zhuǎn)移增加，通過高度依賴于維生素D的可用性和有效性的活性飽和轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制[ 26 ]。  

鑒于缺乏平衡研究，在常規(guī)膳食攝入量下通過腸道途徑吸收鈣的凈量的精確估計(jì)仍然只有模糊的定義[   27   ]。然而，人們可以預(yù)期，在其膳食含量的絕對量增加和/或由于活性維生素D代謝物的水平增加或敏感性增加而導(dǎo)致更活躍的腸道鈣運(yùn)輸?shù)那闆r下，腸道鈣的凈吸收會(huì)增加。然而，這兩種不同類型的吸收性HC之間存在一些獨(dú)特的差異，特別是在發(fā)展UL的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)方面，值得專門討論。  

首先，鑒于正常受試者在代謝平衡條件下通常吸收正常飲食中鈣含量的15-20%（800-1000毫克鈣），預(yù)計(jì)根據(jù)之前報(bào)道的實(shí)用定義，只有當(dāng)飲食中的鈣含量超過1200-1500毫克時(shí)，才能觀察到HC。另一方面，如果一個(gè)人暴露于更高水平的維生素 D 和/或?qū)S生素 D 活性的敏感性增加，則通過主動(dòng)吸收途徑導(dǎo)致的鈣吸收增加可能導(dǎo)致 HC，即使膳食鈣含量在甚至低于推薦范圍內(nèi)。  

其次，對于每天引入相同量的口服鈣，與在餐外攝入鈣補(bǔ)充劑或富含鈣的飲料后攝入鈣補(bǔ)充劑或富含鈣的飲料后，口服鈣攝入量主要通過攝入富含鈣的食物或飲料引入時(shí)，鈣的吸收量要低得多。這種差異是繼發(fā)于與食物一起引入時(shí)吸收的鈣的生物利用度降低。這是因?yàn)殁}離子可以與膳食陰離子結(jié)合，即磷酸鹽、草酸鹽、硫酸鹽等。當(dāng)鈣從膳食中被帶走時(shí)，這種機(jī)制不起作用。這種差異與UL的風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，因?yàn)殍b于草酸鹽在腸道中與鈣的潛在結(jié)合，這種有效的結(jié)石促進(jìn)劑的腸道吸收和尿排泄減少，因此在膳食中增加鈣攝入量也可以發(fā)揮保護(hù)作用（圖1和 圖2 ）).事實(shí)上，幾十年前，我們證明，從無鈣飲食轉(zhuǎn)向限制鈣飲食（400mg/d）的SF患者尿草酸鹽排泄量顯著增加，盡管鈣排泄量減少，但草酸鈣的相對過飽和度幾乎翻了一番[   28   ]。在同一方向上，更具指示性的是Curhan及其合作者的數(shù)據(jù)，他們通過對兩個(gè)沒有UL病史的大型受試者群體進(jìn)行的兩項(xiàng)前瞻性觀察性研究，清楚地表明，進(jìn)餐時(shí)鈣攝入量的增加與UL的發(fā)病率降低有關(guān)。相比之下，在隨訪期間，鈣補(bǔ)充劑（主要在餐外食用）鈣攝入量增加明顯與腎結(jié)石發(fā)病率較高有關(guān)[ 29 ，30   ]。  

圖1. 膳食外補(bǔ)充鈣對UL風(fēng)險(xiǎn)的潛在影響。

當(dāng)在餐外補(bǔ)充鈣時(shí)，鈣的吸收量更大，因?yàn)殁}不能與膳食陰離子（磷酸鹽、草酸鹽、硫酸鹽等）結(jié)合，這為腸道吸收留下了空間，鈣和未結(jié)合的陰離子的量增加，導(dǎo)致尿中鈣、草酸鹽和磷酸鹽的排泄增加。F-Ca：過濾鈣;PTH：甲狀旁腺激素。  

圖2. 膳食中補(bǔ)充鈣對UL風(fēng)險(xiǎn)的潛在影響。

當(dāng)鈣補(bǔ)充劑隨餐服用時(shí)，鈣可以與膳食陰離子（磷酸鹽，草酸鹽，硫酸鹽等）結(jié)合，鈣本身和相關(guān)陰離子的吸收減少。在膳食鈣攝入量的正常范圍內(nèi)（800-1000毫克），并且在維生素D水平?jīng)]有升高的情況下，這甚至可以轉(zhuǎn)化為尿結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)的降低。F-Ca：過濾鈣;PTH：甲狀旁腺激素。  

最后，與維生素D活性增加相關(guān)的HC（由于水平增加和/或?qū)ζ渥饔玫拿舾行栽黾樱┛赡軐π纬赡蚪Y(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生更相關(guān)的影響。事實(shí)上，維生素D不僅增強(qiáng)了積極的腸道鈣轉(zhuǎn)運(yùn)，甚至在鈣攝入量在正常范圍內(nèi)也能誘導(dǎo)HC，而且，由于維生素D介導(dǎo)的鈣轉(zhuǎn)運(yùn)增強(qiáng)主要發(fā)生在近端胃腸道，即使不是唯一的，到達(dá)遠(yuǎn)端腸道的鈣量也較低。由于它代表了草酸鹽吸收的主要部位，因此鈣結(jié)合草酸鹽的減少并誘導(dǎo)腸道吸收的增加，從而引起草酸鹽的尿排泄。此外，維生素 D 活性增加可誘導(dǎo)甲狀旁腺激素 （PTH） 降低，骨細(xì)胞生成和分泌成纖維細(xì)胞生長因子-23 （FGF-23） 增加，導(dǎo)致遠(yuǎn)端和近端腎小管水平的鈣和磷酸鹽重吸收分別減少，這反過來又導(dǎo)致鈣和磷酸鹽的尿排泄增加?？傮w最終影響是草酸鈣和磷酸鈣的相對過飽和度增加，導(dǎo)致UL鈣風(fēng)險(xiǎn)增加（   圖3   ）。  

圖3. 補(bǔ)充維生素D對UL風(fēng)險(xiǎn)的潛在影響。

維生素D刺激活躍的鈣轉(zhuǎn)運(yùn)，主要在近端腸道，即使鈣攝入量在正常范圍內(nèi)，也能誘導(dǎo)HC;由于到達(dá)遠(yuǎn)端腸道的鈣較少，因此更多的草酸鹽仍可自由被遠(yuǎn)端束吸收;維生素D還抑制PTH的產(chǎn)生，并刺激骨細(xì)胞產(chǎn)生FGF-23，從而分別減少鈣和磷酸鹽腎小管重吸收。所有這些影響都轉(zhuǎn)化為草酸鈣和磷酸鈣的相對尿液過飽和度的增加。FGF-23：成纖維細(xì)胞生長因子-23;F-Ca：過濾鈣;HC：高鈣尿癥;PTH：甲狀旁腺激素。  

2.2. 骨吸收性HC

通常，繼發(fā)于骨吸收增加的HC的原型形式是與PTH分泌的原發(fā)性增加（即原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥，PHP）相關(guān)的，其中尿鈣排泄增加是由于濾過鈣的增加，這是由骨吸收增加引起的，由PTH直接刺激， 并且通過繼發(fā)于PTH誘導(dǎo)的骨化三醇水平增加的腸道鈣吸收的增加。血清鈣水平越高，腎小球?yàn)V過鈣增加，但PTH的作用可增強(qiáng)鈣轉(zhuǎn)運(yùn)能力，但鈣轉(zhuǎn)運(yùn)能力超過腎小管鈣轉(zhuǎn)運(yùn)能力，最終導(dǎo)致HC，導(dǎo)致PHP患者UL發(fā)生率增加[   31   ]。事實(shí)上，這種形式的HC是混合型的，因?yàn)槲眨c道）和重吸收（骨骼）成分都有助于其發(fā)生。  

事實(shí)上，與PTH無關(guān)的骨吸收增加形式被認(rèn)為是尿路結(jié)石患者HC的常見原因。這種形式的HC，通常以高水平的空腹尿鈣排泄（空腹HC）為特征，也考慮到它與鈣流失形式的HC的許多相似之處，將在下一節(jié)中更詳細(xì)地討論。  

2.3. 腎漏HC

腎小管性鈣滲漏（即所謂的腎HC）長期以來一直被認(rèn)為是僅次于腸HC的第二大常見病因[   32   ，   33   ]。以前，腎HC的定義是空腹尿中鈣排泄增加（空腹HC），血清鈣濃度正常至低，甲狀旁腺激素（PTH）水平正常至高。所有這些特征都非常適合繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（SHP）作為腎鈣丟失的代償機(jī)制[   34   ，   35   ]。除了涉及腎小管鈣轉(zhuǎn)運(yùn)的罕見遺傳缺陷[   12   ，36，   37   ]外，后續(xù)研究無法證實(shí)任何類型的腎小管鈣轉(zhuǎn)運(yùn)均存在明顯缺陷，SF受試者中存在與空腹HC相關(guān)的SHP就更少了，這表明PTH非依賴性骨吸收增加可能是禁食期間尿鈣排泄增加的機(jī)制[   38   ，   39   ，   40   ]。  

在為解釋與空腹HC相關(guān)的PTH非依賴性骨吸收增加而假設(shè)的致病機(jī)制中，一些作者認(rèn)為，一些單核細(xì)胞來源的細(xì)胞因子的產(chǎn)生增加可能與破骨細(xì)胞活化有關(guān)，從而導(dǎo)致礦物質(zhì)骨吸收增加[   40   ，   41   ，   42   ，   43   ]。  

也有人認(rèn)為，食用富含動(dòng)物蛋白的飲食（主要由于硫酸鹽含量導(dǎo)致酸負(fù)荷增加）可以直接增加骨吸收，因?yàn)闅潆x子對破骨細(xì)胞活性有刺激作用[44，   45   ，46，   47，   48   ]。此外，據(jù)報(bào)道，動(dòng)物蛋白攝入增加可誘導(dǎo)前列腺素E-2（PGE-2）的產(chǎn)生增加，PGE-49也是骨吸收機(jī)制的有效刺激因子[   50   ，   <>   ]。  

其他作者建議一些鈣傳感器受體（CaSR）多態(tài)性變異在解釋PTH非依賴性空腹HC的致病機(jī)制方面發(fā)揮作用[   51   ]。過去，CaSR首次被發(fā)現(xiàn)并表征時(shí)[   52   ]，它被描述為在甲狀旁腺細(xì)胞上表達(dá)的G蛋白偶聯(lián)受體，主要作為細(xì)胞外鈣水平的專用傳感器，鈣濃度增加誘導(dǎo)的激活可以有效抑制PTH的分泌和合成。然而，人們很快意識到，除甲狀旁腺以外的許多組織（包括腎小管細(xì)胞）中的幾種細(xì)胞也表達(dá)了CaSR，CaSR的激活后鈣攝取減少，從而增加尿排泄[   53   ，   54   ]。由于所描述的CaSR多態(tài)性變異[   51   ]的特征在于受體的功能增益，因此作者假設(shè)這可能是SF患者PTH非依賴性空腹HC發(fā)病機(jī)制的一個(gè)因素，其中這種多態(tài)性的發(fā)生率高于非SF受試者。  

其他遺傳因素，如可溶性腺苷酸環(huán)化酶基因（ADCY10）或claudin-14基因（CLDN14）的多態(tài)性，也被認(rèn)為在SF患者中觀察到的骨質(zhì)丟失中起致病作用[   14   ]。  

除了所有這些可能的因素之外，人們還經(jīng)常錯(cuò)誤地認(rèn)為建議所有泌尿系結(jié)石患者（尤其是HC患者）遵循減少含鈣食物攝入的飲食是適當(dāng)和有用的。  

盡管科學(xué)研究結(jié)果明確否認(rèn)了這種信念，但它仍然存在于世界許多地區(qū)流行文化的褶皺中，導(dǎo)致鈣缺乏癥的狀況，遠(yuǎn)非對抵消結(jié)石過程有用，當(dāng)然有助于減少骨量。  

無論如何，無論空腹尿鈣排泄增加的致病機(jī)制如何，無論是否依賴PTH，許多研究報(bào)道，HC，尤其是空腹型HC，常與骨礦物質(zhì)含量降低和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[   55   ，   56，57   ，   58   ，   59   ]。  

3. 一般人群補(bǔ)充維生素D和/或鈣的適應(yīng)癥

骨骼骨折是一般人群和骨量低的主要健康和社會(huì)問題之一，特別是在骨質(zhì)疏松癥的程度方面，它是有利于和易患骨骼骨折的主要因素之一。最近的研究報(bào)道，骨質(zhì)疏松癥（根據(jù)WHO定義為骨密度（BMD）與年輕成人的骨密度（T ≤ -2.5）相比小于60個(gè)半標(biāo)準(zhǔn)差（T-61.<>））是一種以全球發(fā)病率增加為特征的病理性疾病[  <>  ，  <>  ]。

維生素D在維持骨骼系統(tǒng)健康方面具有公認(rèn)的作用，這要?dú)w功于其對礦物質(zhì)和骨骼代謝的直接和間接影響，這是通過與某些特定靶器官細(xì)胞質(zhì)膜上表達(dá)的特異性受體（維生素D受體，VDR）的相互作用介導(dǎo)的。事實(shí)上，維生素D與骨組織細(xì)胞中表達(dá)的VDR的相互作用導(dǎo)致全局合成代謝效應(yīng);維生素D在腸道水平的作用轉(zhuǎn)化為鈣從腸腔向血液的主動(dòng)運(yùn)輸增加，腸道鈣吸收增加，這種礦物質(zhì)在骨鈣化過程中的整體可用性增加;同時(shí)，維生素D與甲狀旁腺細(xì)胞中表達(dá)的VDR相互作用后抑制PTH的合成，縮小了這種激素誘導(dǎo)的骨吸收作用[  62  ，  63  ，  64  ]。

然而，在過去的幾十年中，許多研究清楚地表明，VDR不僅在維生素D作用的經(jīng)典器官（骨，腸，甲狀旁腺）的細(xì)胞中表達(dá)，而且在許多其他組織中表達(dá)[  63  ]。因此，除了維生素D對礦物質(zhì)和骨骼代謝的典型影響外，還有人提出維生素D可能對許多其他一般病理狀況有益。事實(shí)上，觀察性研究廣泛報(bào)道，維生素D水平低與心血管疾病、癌癥、糖尿病、感染、自身免疫和免疫相關(guān)疾病、心血管疾病（CVD）的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，甚至與任何原因?qū)е碌乃劳雎试黾佑嘘P(guān)[  65  ，  66  ，  67  ，  68  ]。

此外，大量研究也報(bào)道，血清維生素D水平通常低于醫(yī)學(xué)研究所定義的足以避免任何相關(guān)病理作用的濃度閾值[  69  ，  70  ]。

由于所有這些原因，低BMD患者越來越頻繁地使用維生素D（無論是否與鈣補(bǔ)充劑相關(guān)），特別是在骨質(zhì)疏松癥范圍內(nèi)，越來越多的食物和/或飲料富含維生素D[  71  ，  72  ]。

然而，有必要指出的是，盡管在這些假定的積極多效作用的推動(dòng)下，人們普遍熱衷于建議更廣泛地使用維生素D，但完全缺乏證據(jù)支持這些假設(shè)的優(yōu)勢[  73  ，  74  ，  75，76  ，  77  ，  78  ]。

更重要的是，鑒于迄今為止可用數(shù)據(jù)的結(jié)果非常矛盾，維生素D和鈣補(bǔ)充劑對骨骼健康，特別是對可能降低骨折風(fēng)險(xiǎn)的實(shí)際作用長期以來一直存在爭議[  79  ，  80，81  ，  82，83  ]。最近，一項(xiàng)大規(guī)模的多中心研究質(zhì)疑補(bǔ)充維生素D和/或鈣鹽對預(yù)防骨質(zhì)疏松癥患者骨折風(fēng)險(xiǎn)的有效性[  84  ]。

無論如何，就UL風(fēng)險(xiǎn)而言，大多數(shù)臨床試驗(yàn)并未顯示維生素D和鈣補(bǔ)充劑與患尿路結(jié)石疾病的風(fēng)險(xiǎn)之間存在任何顯著關(guān)聯(lián)，至少在一般人群中是這樣。（這方面將在下面討論）。

4. UL患者補(bǔ)充維生素D和/或鈣的建議

如前所述，低骨量在SF患者中尤其常見，尤其是HC患者[40，  43  ，  50  ，  55  ，  56  ，  57，59  ]。此外，據(jù)報(bào)道，有UL病史的受試者特別容易發(fā)生骨折，據(jù)報(bào)道，在長達(dá)30年的觀察期內(nèi)，骨折發(fā)生率幾乎是年齡和性別匹配的無UL受試者的58倍[  90  ]。此外，據(jù)報(bào)道，UL患者維生素D缺乏或不足的發(fā)生率高于一般人群，近30%-25%的SF患者的3-OH-VIT D30水平分別低于12和85ng/mL[  <>  ]。

由于SF患者也更容易發(fā)生CV疾病，也有人聲稱，維生素D給藥由于其所謂的CVD保護(hù)作用，可以預(yù)防這類并發(fā)癥[  86  ]。

此外，似乎這還不夠，一些實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明炎癥，氧化應(yīng)激和血管生成參與了UL工藝的開發(fā)。因此，維生素D的抗炎、抗氧化和抗血管生成活性甚至有助于預(yù)防成巖過程本身[  87  ，  88  ]。

基于所有這些考慮，我們可以爭辯說，SF受試者很容易成為維生素D處方的理想目標(biāo)。

另一方面，我們不能忘記，如前所述，SF受試者的特征通常是尿液中鈣和草酸鹽排泄增加，維生素D和/或鈣補(bǔ)充劑也可以同時(shí)增加尿鈣。

然而，大多數(shù)（盡管不是全部）少數(shù)隨機(jī)對照試驗(yàn)報(bào)告了暴露于維生素D和鈣補(bǔ)充劑的受試者中UL事件的發(fā)生，給出了一個(gè)明顯令人放心的信息（  表1  ）：他們聲稱與未治療的患者相比，接受治療的UL發(fā)生率沒有實(shí)質(zhì)性差異。

然而，值得對這些研究的一些具體局限性進(jìn)行實(shí)質(zhì)性考慮[  89  ，  90  ，  91  ，  92  ]。

表 1.報(bào)告維生素D（有或沒有鈣補(bǔ)充劑）對UL事件影響的主要研究的特征和結(jié)果。

首先，這些研究大多是在老年人中進(jìn)行的，主要是女性受試者，這些并不是UL患者典型人群的特征，這些患者通常是年輕人或中年人，更常見的是男性。

其次，所有報(bào)告UL發(fā)生率沒有差異的研究持續(xù)時(shí)間均低于3年，因此不能排除觀察期較長，可以觀察到治療和未治療隊(duì)列之間的一些差異。

最后，尚不清楚納入的患者中有多少人有既往UL事件的病史;因此，當(dāng)向已經(jīng)發(fā)生過一個(gè)或多個(gè)UL事件的患者開具此類補(bǔ)充劑時(shí)，對UL發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)得出任何結(jié)論都是非常武斷的，這代表了這種臨床場景中真正的醫(yī)學(xué)問題。

5. UL患者補(bǔ)充維生素D和/或鈣的風(fēng)險(xiǎn)

根據(jù)先前報(bào)告的數(shù)據(jù)，當(dāng)有腎結(jié)石病史的患者服用維生素D和/或鈣補(bǔ)充劑時(shí)，擔(dān)心UL風(fēng)險(xiǎn)增加的理由非常充分，特別是在任何類型的HC患者中。

事實(shí)上，補(bǔ)鈣，特別是在餐外補(bǔ)充鈣時(shí)，可以增加腸道吸收的鈣量，使更多的草酸鹽被吸收。這導(dǎo)致尿中鈣排泄增加，尿草酸鹽可能增加（  圖2  ）。另一方面，補(bǔ)充維生素D可以增加鈣、草酸鹽和磷酸鹽腸道的吸收，從而增加所有這三種成分的尿排泄量，因此，草酸鈣和磷酸鈣鹽的相對飽和度可能增加（  圖3  ）。

許多實(shí)驗(yàn)和觀察數(shù)據(jù)都證實(shí)了這一點(diǎn)。我們將僅限于引用一些最近的發(fā)現(xiàn)，支持與維生素D和/或鈣補(bǔ)充劑相關(guān)的潛在巖石風(fēng)險(xiǎn)增加的概念。

在小鼠KO中進(jìn)行了一項(xiàng)優(yōu)雅的ABCC6基因?qū)嶒?yàn)研究，該基因編碼為一種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，可增加焦磷酸鹽的細(xì)胞外可用性，焦磷酸鹽是異位鈣化最有效的抑制劑之一。作者得出結(jié)論，補(bǔ)充維生素D和鈣會(huì)加速蘭德爾斑塊的形成，蘭德爾斑塊是草酸鈣結(jié)石過程的起點(diǎn)[  93  ，  94  ]。

一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究納入了33例25（OH）D水平低于20ng/mL的SF患者，補(bǔ)充膽鈣化醇可有效使25（OH）VitD血清水平正?；?1.8±5.5至40.2±12.2ng/mL），導(dǎo)致草酸鈣和刷石的尿液過飽和度顯著增加[  95  ]。

最近的一項(xiàng)綜述和meta分析納入了32項(xiàng)觀察性研究，涉及23，228例受試者，發(fā)現(xiàn)與對照組和無HC的SF受試者相比，患有HC的SF受試者循環(huán)1，25（OH）VitD3和25（OH）VitD3水平升高[  96  ]。

更重要的是，設(shè)計(jì)了一項(xiàng)大型隨機(jī)對照試驗(yàn)，用于探索維生素D和鈣補(bǔ)充劑的長期（隨訪7年）效果，并在36，282名絕經(jīng)后婦女中進(jìn)行。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，接受維生素D和鈣補(bǔ)充劑組的UL發(fā)作次數(shù)顯著更高（  表1  ）[  80  ，  97  ]。

另一點(diǎn)值得特別注意的是，據(jù)報(bào)道，由于參與維生素 D 代謝或活性的基因的某些遺傳變異，一些受試者對維生素 D 的毒性作用易感。

在他們的開創(chuàng)性研究中，Schlingmann及其同事在24名自發(fā)性高鈣血癥患兒以及一組在給予維生素D后發(fā)生嚴(yán)重高鈣血癥的新生兒隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)了CYP1A25隱性突變[  24  ]。].此后，許多研究報(bào)告了尿結(jié)石形成風(fēng)險(xiǎn)增加與CYP1A25基因的某些遺傳變異、VDR基因多態(tài)性或某些特定溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SLC3A98，SLC24A1）的其他遺傳變異之間存在很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)，這表明某些個(gè)體可能比其他人更容易遭受維生素D給藥的促巖作用[  34  ，1，34，3，99，  100，  101  ]。

這些新發(fā)現(xiàn)促使一些同事提出，在UL患者開具飲食和/或補(bǔ)充劑處方時(shí)，應(yīng)用營養(yǎng)遺傳學(xué)和營養(yǎng)基因組學(xué)方法可能是合適的[  106  ]。

基于這種病理生理學(xué)背景，許多作者對向SF患者開具此類補(bǔ)充劑表示擔(dān)憂，特別是對于那些同時(shí)患有高鈣尿癥的患者[107，  108  ，  109  ]。

6. 結(jié)論性評論

試圖就腎結(jié)石形成者隊(duì)列中維生素D和/或鈣補(bǔ)充劑的安全性得出一些明確的結(jié)論，我們應(yīng)該首先假設(shè)，沒有明確的證據(jù)表明維生素D和鈣補(bǔ)充劑對促進(jìn)UL在一般人群中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)有潛在的負(fù)面影響。

對于有UL病史的患者來說，缺乏關(guān)于這樣一個(gè)關(guān)鍵問題的一致和可靠的信息甚至更加嚴(yán)重，因?yàn)檫@些患者只是偶爾被納入大多數(shù)最大的對照試驗(yàn)中，盡管他們經(jīng)常接受此類處方，因?yàn)樗麄兓加泄琴|(zhì)疏松癥的傾向很高。

人們還應(yīng)該考慮到，即使最近的研究對維生素D和鈣補(bǔ)充劑對骨骼健康的功效提出了一些懷疑，但即使有UL病史和當(dāng)代骨折高風(fēng)險(xiǎn)的受試者，也不容易接受不糾正維生素D的嚴(yán)重缺乏。

在這些情況下，對于任何醫(yī)生來說，一方面平衡骨骼的潛在風(fēng)險(xiǎn)，另一方面平衡腎結(jié)石形成的風(fēng)險(xiǎn)都是一項(xiàng)艱巨的工作。因此，Sundeep Khosla在十多年前[  110  ]就已經(jīng)提出的關(guān)于這些患者的實(shí)用方法應(yīng)該是什么的問題仍然沒有答案。

我們不想就這個(gè)話題給出任何指導(dǎo)方針，我們將僅限于與讀者分享我們對這個(gè)問題的務(wù)實(shí)方法。

首先，我們考慮處方維生素D和鈣補(bǔ)充劑的適應(yīng)癥的強(qiáng)度，我們認(rèn)為，BMD（T評分<-2.5）和/或維生素D水平低于15ng / mL和/或慢性和嚴(yán)重吸收不良疾病嚴(yán)重降低。

如果有治療指征，我們應(yīng)該借助Rule及其合作者幾年前發(fā)布的列線圖，評估每個(gè)受試者發(fā)生UL的風(fēng)險(xiǎn)，或者，如果患者已經(jīng)是SF，則評估他/她的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[  111  ]。

圖4  顯示了我們對有強(qiáng)烈跡象表明要開具維生素D和/或鈣補(bǔ)充劑的受試者的UL風(fēng)險(xiǎn)分層模型，以及我們建議采取的行動(dòng)。

圖4.UL風(fēng)險(xiǎn)的定義以及在有強(qiáng)烈指征的受試者中應(yīng)采取的維生素D和/或鈣補(bǔ)充劑的建議行動(dòng)（見文）。

鑒于這種實(shí)用算法的可疑性，我們還建議隨著時(shí)間的推移在每個(gè)個(gè)案中重復(fù)這種評估，權(quán)衡收益風(fēng)險(xiǎn)比。也就是說，治療對骨骼健康參數(shù)的有效性應(yīng)與安全參數(shù)進(jìn)行比較，特別是關(guān)于結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)，評估尿鈣排泄的變化和/或高鈣血癥的出現(xiàn)或結(jié)石病事件的重新發(fā)生或復(fù)發(fā)。

通常，在大多數(shù)關(guān)于有爭議話題的評論結(jié)束時(shí)，作者建議并希望開始專門的試驗(yàn)。然而，由于我們很清楚今天開始此類研究存在的困難，我們希望更系統(tǒng)和共享的UL患者的臨床隨訪數(shù)據(jù)收集，提交給補(bǔ)充維生素D和/或鈣的治療，可以付諸行動(dòng)，可能共享一些預(yù)防方案。

這可以提高醫(yī)生在這一臨床實(shí)踐領(lǐng)域的知識，希望提高這些患者的護(hù)理效果。

Messa P, Castellano G, Vettoretti S, Alfieri CM, Giannese D, Panichi V, Cupisti A. Vitamin D and Calcium Supplementation and Urolithiasis: A Controversial and Multifaceted Relationship. Nutrients. 2023; 15(7):1724. 

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