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01近日，Nature研究發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于生物鐘與晝夜節(jié)律的研究成果，指出晚睡晚起但確保8小時(shí)睡眠的時(shí)間對(duì)健康也有害。

02研究發(fā)現(xiàn)，脂肪組織中的先天性T細(xì)胞富含分子時(shí)鐘基因，其中γδT細(xì)胞尤為關(guān)鍵，它們可以分泌多種細(xì)胞因子，如TNF、IL-6、IL-17A和IL-17F。

03此外，研究還發(fā)現(xiàn)光照是調(diào)節(jié)IL-17A產(chǎn)生的重要信號(hào)，對(duì)脂肪組織穩(wěn)態(tài)、全身代謝和體溫調(diào)節(jié)至關(guān)重要。

04由于此，研究人員建議人們?cè)谌粘Ｉ钪凶⒅仫嬍澈妥飨⒌囊?guī)律性，避免生物鐘紊亂。

以上內(nèi)容由騰訊混元大模型生成，僅供參考

相信很多讀者已經(jīng)關(guān)注生物谷很久了，每當(dāng)我們發(fā)布主題關(guān)于“熬夜有害健康”的推文時(shí)，總能看到這樣的評(píng)論：“我不喜歡早睡，我晚睡晚起，比如凌晨2點(diǎn)睡，早上10點(diǎn)起，也睡夠了時(shí)間，這樣也有害健康嗎？”

這個(gè)問(wèn)題不僅引起了廣大網(wǎng)友的好奇，也激發(fā)了科研人員的興趣。的確，在現(xiàn)代生活中，“熬夜”成了一種普遍的生活方式。從追劇到打游戲，再到加班加點(diǎn)，似乎每個(gè)人都有自己的理由去“夜貓子”。每當(dāng)太陽(yáng)升起，我們又會(huì)暗下決心：“今晚一定要早睡！”然而，第二天晚上，當(dāng)新一集的熱門電視劇更新，或是朋友游戲里的一聲召喚，我們又義無(wú)反顧地加入了“夜貓子”的行列。

那么，問(wèn)題來(lái)了：如果每天雖然晚睡，但確保了至少8小時(shí)的睡眠時(shí)間，這樣的作息方式對(duì)健康的影響到底有多大呢？

近日，來(lái)自Trinity生物醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所、哈佛醫(yī)學(xué)院、Champalimaud研究中心等的研究人員，在Nature上發(fā)表了最新研究成果，試圖從生理學(xué)的角度給出問(wèn)題的答案。

DOI：10.1038/s41586-024-08131-3

生物鐘與晝夜節(jié)律

晝夜節(jié)律是由生物體內(nèi)部的“分子鐘”決定的一種生理機(jī)制，它幫助生物體預(yù)測(cè)并適應(yīng)外界環(huán)境中的變化，如光照、溫度和飲食行為等。這些變化通常是可預(yù)測(cè)的，因此生物鐘可以幫助我們更好地適應(yīng)環(huán)境。

分子時(shí)鐘不僅調(diào)節(jié)著我們的睡眠模式，還緊密控制著脂肪組織中的脂質(zhì)代謝。以往的研究表明：當(dāng)晝夜節(jié)律被破壞時(shí)，脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)會(huì)受損，進(jìn)而導(dǎo)致代謝紊亂。例如，輪班工作者由于工作時(shí)間不固定，容易出現(xiàn)晝夜節(jié)律紊亂，這不僅會(huì)影響他們的脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)，還會(huì)增加患代謝性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

脂肪組織的特殊免疫環(huán)境

脂肪組織中有一種特殊的免疫環(huán)境，富含先天性T細(xì)胞，包括γδT細(xì)胞、黏膜相關(guān)恒定T（MAIT）細(xì)胞和恒定自然殺傷T（iNKT）細(xì)胞。這些先天性T細(xì)胞在維持組織穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著重要作用。其中，γδT細(xì)胞尤為關(guān)鍵，它們可以分泌多種細(xì)胞因子，如TNF、IL-6、IL-17A和IL-17F，這些細(xì)胞因子不僅調(diào)節(jié)局部穩(wěn)態(tài)，還影響全身代謝過(guò)程。

IL-17A是脂肪產(chǎn)熱的關(guān)鍵介質(zhì)，但其是否受分子時(shí)鐘調(diào)控以及與免疫、晝夜節(jié)律和代謝健康的關(guān)系尚不清楚。為了探究這些問(wèn)題，研究人員設(shè)計(jì)了一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)。

實(shí)驗(yàn)對(duì)象與方法

本研究中，研究人員選擇了年齡介于8-12周之間的雄性C57BL/6J-OlaHsd小鼠作為主要實(shí)驗(yàn)對(duì)象。

首先，研究人員探究了先天IL-17 T細(xì)胞中的分子鐘富集情況。通過(guò)對(duì)多種組織中先天 T 細(xì)胞的單細(xì)胞 RNA 測(cè)序及數(shù)據(jù)分析，他們發(fā)現(xiàn)，與產(chǎn)生 IFNγ 的T細(xì)胞相比，先天產(chǎn)生 IL-17 的 T 細(xì)胞（包括 γδT 細(xì)胞、不變自然殺傷 T 細(xì)胞和黏膜相關(guān)恒定T細(xì)胞）富含分子時(shí)鐘基因，且組織駐留先天 T 細(xì)胞（如脂肪和肺中的）比淋巴器官中的先天 T 細(xì)胞表達(dá)更高水平的分子時(shí)鐘基因。

圖1：先天性 IL-17 T 細(xì)胞富含分子鐘基因

IL-17A的晝夜節(jié)律

隨后，為了進(jìn)一步解釋測(cè)序數(shù)據(jù)中的時(shí)間變化，研究人員分別分析了每個(gè)數(shù)據(jù)集——僅比較同一只小鼠在同一天相同時(shí)間的先天 T 細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無(wú)論測(cè)序時(shí)間如何，17 型先天T 細(xì)胞的分子時(shí)鐘基因表達(dá)均較高，其中脂肪 γδT 細(xì)胞總體表達(dá)最高。

在確定 γδT 細(xì)胞中分子時(shí)鐘富集后，研究人員探究了 IL - 17A 及其轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子 RORγt 的產(chǎn)生是否在24小時(shí)內(nèi)呈現(xiàn)晝夜節(jié)律。結(jié)果顯示，脂肪 γδ17 T 細(xì)胞的 IL - 17A 產(chǎn)生和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子 RORγt 表達(dá)具有晝夜節(jié)律，在夜間達(dá)到峰值，并且在體外培養(yǎng)24小時(shí)內(nèi)仍能維持這種節(jié)律。

緊接著，研究者探究了哪些影響因素會(huì)調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律。由于光照是全身代謝節(jié)律晝夜調(diào)節(jié)的主要授時(shí)信號(hào)，因此研究人員首先探究了光照是否對(duì)脂肪γδ17 T 細(xì)胞產(chǎn)生IL - 17A有影響。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)小鼠的光照周期被反轉(zhuǎn)時(shí)，其能量消耗和代謝率的節(jié)律也完全反轉(zhuǎn)，同時(shí)，脂肪γδ17 T細(xì)胞產(chǎn)生IL-17A的晝夜節(jié)律也隨之反轉(zhuǎn)。這說(shuō)明光照是γδ17 T細(xì)胞表達(dá)IL-17A的主要調(diào)節(jié)信號(hào)。

圖2：光照調(diào)節(jié)全身代謝以及脂肪γδT細(xì)胞產(chǎn)生 IL-17A

除此之外，高脂肪飲食也會(huì)擾亂晝夜IL-17A的表達(dá)，研究結(jié)果表明，與喂食標(biāo)準(zhǔn)脂肪飲食（SFD）的對(duì)照組相比，高脂肪飲食（HFD）擾亂了小鼠的正常進(jìn)食節(jié)律，使其在白天增加了采食行為，并且會(huì)使脂肪γδ17 T 細(xì)胞在24小時(shí)內(nèi)的 IL-17A 和 RORγt 表達(dá)增加，擾亂IL-17A節(jié)律。

IL-17A與脂肪合成

令人驚喜的是，研究人員發(fā)現(xiàn)，IL-17A的峰值與脂肪合成的峰值是同步的，那么，為何IL-17A在脂肪組織中的表達(dá)波動(dòng)會(huì)如此重要呢？考慮到脂肪組織中的IL-17受食物攝取的影響，因此他們推測(cè)脂肪組織中的IL-17A可能在脂肪從頭合成過(guò)程中發(fā)揮作用。

結(jié)果顯示，與野生型對(duì)照小鼠相比，缺乏γδ T細(xì)胞的小鼠（Tcrδ?/?小鼠）體內(nèi)脂肪從頭合成相關(guān)基因，如Fasn、Acc2（也稱為Acacb）以及Scd1的晝夜表達(dá)規(guī)律被打亂了。此外，研究人員還使用重組白細(xì)胞介素-17A（rIL-17A）來(lái)處理原代棕色脂肪細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，rIL-17A可增加脂肪從頭合成相關(guān)基因的表達(dá)，這也支持了γδT細(xì)胞來(lái)源的IL-17A在調(diào)節(jié)脂肪合成中的重要作用。

圖3：IL-17A 信號(hào)傳導(dǎo)是脂肪細(xì)胞 DNL 和全身代謝所必需的

最后，研究者進(jìn)行了整體代謝分析，結(jié)果顯示，IL-17A 和 IL-17F 雙敲除小鼠（Il17a/f?/?）的棕色脂肪組織中 DNL 基因表達(dá)降低，脂質(zhì)合成減少，對(duì)高蔗糖誘導(dǎo)的體重增加具有抵抗力，且在熱中性條件下，其呼吸交換比（RER）和體溫晝夜節(jié)律發(fā)生改變，這表明，脂肪組織中晝夜節(jié)律性的 IL-17A 對(duì)全身生理代謝和體溫調(diào)節(jié)至關(guān)重要，并且其作用靶點(diǎn)是脂肪組織中的脂肪從頭合成途徑。

綜上所述，從這項(xiàng)研究中我們可以得到哪些啟示呢？

? 一是規(guī)律進(jìn)食很重要：規(guī)律的進(jìn)食時(shí)間有助于維持正常的脂肪代謝。

? 二是要控制高脂飲食攝入：長(zhǎng)期高脂飲食會(huì)打亂身體的晝夜節(jié)律。

? 三是保持規(guī)律作息，避免生物鐘紊亂：光照是調(diào)節(jié)IL-17A產(chǎn)生的重要信號(hào)，對(duì)脂肪組織穩(wěn)態(tài)、全身代謝和體溫調(diào)節(jié)至關(guān)重要。

? 四是關(guān)注輪班工作對(duì)健康的影響：現(xiàn)代生活中，輪班工作者因飲食時(shí)間不規(guī)律和對(duì)高脂肪、高熱量食物的偏好增加，以及生物鐘紊亂，可能面臨更高的代謝紊亂和疾病風(fēng)險(xiǎn)。

由此，劃重點(diǎn)：晚睡晚起，即使睡夠8小時(shí)，也是有害健康的！不規(guī)律的生活作息會(huì)對(duì)身體造成負(fù)面影響，在日常生活中應(yīng)注重飲食和作息的規(guī)律性，避免生物鐘紊亂哦！

參考文獻(xiàn)：

Douglas A, Stevens B, Rendas M, et al. Rhythmic IL-17 production by γδ T cells maintains adipose de novo lipogenesis. Nature. Published online October 30, 2024. doi:10.1038/s41586-024-08131-3

撰文 | 青葉

編輯 | lcc

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