哺乳動物大腦新皮層是神經(jīng)系統(tǒng)的最高級中樞，理解大腦新皮層的發(fā)育組裝和工作機(jī)制是腦科學(xué)乃至整個自然科學(xué)的終極目標(biāo)之一。研究大腦新皮層的發(fā)育及其調(diào)控機(jī)制有助于更好地理解其細(xì)胞組成和結(jié)構(gòu)特性，進(jìn)而推動生理功能和運行工作機(jī)制的認(rèn)知，同時對相關(guān)疾病的診斷治療有著至關(guān)重要的意義。

清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院/IDG-麥戈文腦科學(xué)研究院/北京生物結(jié)構(gòu)前沿研究中心/生命科學(xué)聯(lián)合中心時松海課題組在《自然神經(jīng)科學(xué)》 (Nature Neuroscience) 雜志在線發(fā)表了題為“乳酸代謝調(diào)控小鼠大腦新皮層血管生長和神經(jīng)前體細(xì)胞行為”(Metabolic lactate production coordinates vasculature development and progenitor behavior in the developing mouse neocortex) 的研究論文。該研究從細(xì)胞代謝的角度出發(fā)，首次闡明了發(fā)育早期大腦新皮層神經(jīng)前體細(xì)胞—放射狀膠質(zhì)前體細(xì)胞（Radial glia progenitor，RGP）—通過無氧糖酵解大量合成并分泌乳酸，刺激血管生長，并同時調(diào)節(jié)線粒體形態(tài)以維持RGP對稱增殖分裂性能的嶄新機(jī)制。

大腦新皮層發(fā)育是神經(jīng)系統(tǒng)和血管系統(tǒng)共同發(fā)育的過程，并且二者在進(jìn)程上呈現(xiàn)出空間和時間上的協(xié)調(diào)性。放射狀膠質(zhì)前體細(xì)胞（RGP）是大腦發(fā)育最為關(guān)鍵的一種神經(jīng)前體細(xì)胞，其有序分裂產(chǎn)生大腦皮層幾乎所有的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞。在小鼠發(fā)育早期（E10.5-E11.5），大腦新皮層中幾乎沒有血管生長，此時RGP主要以對稱分裂進(jìn)行增殖。伴隨著血管的生長，RGP也隨之改變其分裂方式，以不對稱分裂進(jìn)行神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生。盡管這一現(xiàn)象早已被發(fā)現(xiàn)，然而大腦新皮層發(fā)育過程中神經(jīng)前體細(xì)胞RGP的行為與血管生長之間相互調(diào)節(jié)的內(nèi)在機(jī)制依舊不清楚？

該研究基于單細(xì)胞代謝狀態(tài)分析，首先觀察到伴隨RGP譜系發(fā)生過程的進(jìn)行，RGP及其子代細(xì)胞具有不同的代謝狀態(tài)。在此基礎(chǔ)上，從基因表達(dá)、細(xì)胞代謝方式和代謝物積累三個方面展開研究，發(fā)現(xiàn)進(jìn)行對稱分裂的增殖型RGP會系統(tǒng)性高表達(dá)無氧糖酵解代謝相關(guān)基因和乳酸胞外轉(zhuǎn)運子基因，表現(xiàn)出更強(qiáng)的無氧糖酵解代謝速率并合成和分泌大量乳酸；而進(jìn)行不對稱分裂的分化型RGP則選擇性高表達(dá)三羧酸循環(huán)中的關(guān)鍵基因，表現(xiàn)出更強(qiáng)的氧化磷酸化代謝速率和乙酰輔酶A的積累。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)在大腦新皮層發(fā)育早期，因增殖型RGP具有更強(qiáng)的乳酸合成和胞外分泌能力，使大腦新皮層組織內(nèi)呈現(xiàn)高濃度乳酸微環(huán)境，促進(jìn)了血管的生長。此外，乳酸代謝還可通過維持線粒體長度來增加RGP增殖性能，抑制或阻斷乳酸合成代謝都會導(dǎo)致線粒長度變短，從而導(dǎo)致RGP過早分化。

該研究從細(xì)胞代謝角度出發(fā)，系統(tǒng)研究細(xì)胞代謝方式及相關(guān)代謝產(chǎn)物在調(diào)控大腦新皮層發(fā)育過程中的關(guān)鍵細(xì)胞活動和分子機(jī)制，為研究神經(jīng)前體細(xì)胞行為和新皮層發(fā)育調(diào)控提供了全新的角度和方向，為更好的理解哺乳動物大腦發(fā)育機(jī)制提供了重要的理論補(bǔ)充。

乳酸合成代謝調(diào)控大腦新皮層早期發(fā)育

清華大學(xué)生命學(xué)院時松海教授為本文的通訊作者，清華大學(xué)生命學(xué)院2017級博士研究生董曉翔為本文第一作者，清華大學(xué)生命學(xué)院張強(qiáng)強(qiáng)博士和馬健博士、清華大學(xué)生命學(xué)院2018級博士研究生于翔宇和2020級博士研究生王玎，以及達(dá)特茅斯學(xué)院本科生馬嘉明參與本文研究。該研究得到了清華大學(xué)實驗動物中心和生物醫(yī)學(xué)測試中心的大力協(xié)助和支持。該研究獲得了國家自然科學(xué)基金委創(chuàng)新群體基金、國家科技部腦科學(xué)與類腦研究基金、北京市教育委員會卓越青年科學(xué)家計劃、北京市科技委員會科技計劃、北京生物結(jié)構(gòu)前沿研究中心、生命科學(xué)聯(lián)合中心和北京腦科學(xué)與類腦研究中心的資助。

文章鏈接：https://doi.org/10.1038/s41593-022-01093-7

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