2023-12-19 iNature iNature 發(fā)表于上海

該研究對(duì)一項(xiàng)隨機(jī)、兩部分、雙盲、安慰劑對(duì)照2期試驗(yàn)進(jìn)行中期分析，評(píng)估了中國(guó)超重成人或肥胖成人接受高達(dá)6 mg的mazdutide 24周治療的療效和安全性。

Mazdutide 是每周一次給藥的胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和胰高血糖素受體雙重激動(dòng)劑。2023年12月14日，北京大學(xué)紀(jì)立農(nóng)及信達(dá)生物錢鐳共同通訊在Nature Communications 發(fā)表題為“A phase 2 randomised controlled trial of mazdutide in Chinese overweight adults or adults with obesity”的研究論文，該研究對(duì)一項(xiàng)隨機(jī)、兩部分(小劑量最6mg和大劑量9 mg)、雙盲、安慰劑對(duì)照2期試驗(yàn)(NCT04904913)進(jìn)行中期分析，評(píng)估了中國(guó)超重成人或肥胖成人接受高達(dá)6 mg的mazdutide 24周治療的療效和安全性。中國(guó)20家醫(yī)院的超重成人(體質(zhì)指數(shù)[BMI]≥24 kg/m2)伴有暴飲暴食和/或至少一種肥胖相關(guān)合并癥或肥胖成人(BMI≥28 kg/m2)隨機(jī)(3:1:3:3:1:3:1)接受每周1次mazdutide 3 mg、4.5 mg、6 mg或匹配的安慰劑治療。主要終點(diǎn)是體重從基線至第24周的變化百分比。共計(jì)248例參與者被隨機(jī)分配接受mazdutide 3 mg (n = 62)、4.5 mg (n = 63)、6 mg (n = 61)或安慰劑(n = 62)治療。

在mazdutide 3 mg組、4.5 mg組、6 mg組和安慰劑組中，體重從基線至第24周的平均變化百分比分別為- 6.7% (SE 0.7)、- 10.4%(0.7)、- 11.3%(0.7)和1.0%(0.7)，與安慰劑組的治療差異范圍為- 7.7% ~ - 12.3%(均p < 0.0001)。所有mazdutide的耐受性良好，最常見的不良事件包括腹瀉、惡心和上呼吸道感染。總之，在中國(guó)超重成人或肥胖成人中，高達(dá)6 mg的mazdutide治療24周是安全的，并實(shí)現(xiàn)了穩(wěn)健且有臨床意義的體重減輕。

另外，2023年7月3日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院李光偉、北京大學(xué)紀(jì)立農(nóng)及孫寧玲共同通訊在Lancet Diabetes & Endocrinology（IF=45）在線發(fā)表題為“Safety and effectiveness of metformin plus lifestyle intervention compared with lifestyle intervention alone in preventing progression to diabetes in a Chinese population with impaired glucose regulation: a multicentre, open-label, randomised controlled trial”的研究論文，該研究旨在評(píng)估二甲雙胍加生活方式干預(yù)[包括每天鍛煉至少30分鐘(每周5天)，不喝含糖飲料，晚餐后不進(jìn)食，如果BMI為25 kg/m2或更多，每餐減少50克碳水化合物的攝入量，每天蔬菜攝入量至少500克，每周外出就餐不超過一次]與單獨(dú)生活方式干預(yù)在預(yù)防血糖調(diào)節(jié)受損的中國(guó)受試者糖尿病方面的安全性和有效性。該研究在全國(guó)43家綜合醫(yī)院的內(nèi)分泌科進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。主要終點(diǎn)是2年隨訪結(jié)束時(shí)新診斷糖尿病的發(fā)病率。該研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍聯(lián)合生活方式干預(yù)在中國(guó)血糖調(diào)節(jié)受損人群中比單獨(dú)使用生活方式干預(yù)進(jìn)一步降低了患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，顯示了聯(lián)合干預(yù)在預(yù)防糖尿病進(jìn)展方面的額外益處，而沒有新的安全性問題。

在過去四十年中，超重和肥胖癥的患病率迅速增長(zhǎng)，現(xiàn)在影響了中國(guó)一半以上的成年人口。超重和肥胖癥通常與高血壓、血脂異常、高血糖和高尿酸血癥同時(shí)出現(xiàn)，導(dǎo)致非傳染性疾病相關(guān)死亡率不斷上升，對(duì)公眾健康構(gòu)成巨大威脅。多條證據(jù)表明，體重減輕5-15% 可以顯著改善代謝紊亂并降低患 2 型糖尿病、心血管疾病、代謝性肝病和其他體重相關(guān)合并癥的風(fēng)險(xiǎn)。中國(guó)臨床實(shí)踐指南建議，對(duì)于3 ~ 6個(gè)月的飲食或運(yùn)動(dòng)干預(yù)不能充分控制體重相關(guān)合并癥的肥胖或超重成人，應(yīng)給予藥物治療。然而，目前只有奧利司他（orlistat）在中國(guó)獲批，其臨床應(yīng)用受到適度減重效果和顯著安全性問題的限制。

2021年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)每周一次的索馬魯肽（semaglutide） 2.4 mg 用于長(zhǎng)期體重管理。在STEP 1試驗(yàn)中，截至第12周時(shí)，接受索馬魯肽2.4 mg治療的肥胖患者平均體重減輕了6%，截至第28周時(shí)減輕了12%，而接受安慰劑治療的患者體重減輕了2 ~ 3% 。Tirzepatide是GLP-1和葡萄糖依賴性促胰島素多肽受體激動(dòng)劑，在72周治療后，根據(jù)安慰劑校正的體重減輕了20%以上。基于GLP-1的減重療法的其他努力來自共激活胰高血糖素受體的分子，考慮到胰高血糖素可增加能量消耗，因此預(yù)計(jì)這些分子會(huì)產(chǎn)生協(xié)同減重效應(yīng)。

Mazdutide（也稱為 IBI362）是一種帶有脂肪酸側(cè)鏈的哺乳動(dòng)物胃泌素調(diào)節(jié)蛋白類似物，目前正被開發(fā)為每周一次的GLP-1和胰高血糖素受體雙重激動(dòng)劑，用于治療肥胖和2型糖尿病。在一項(xiàng)納入中國(guó)超重成人或肥胖成人的1b期臨床試驗(yàn)中，10 mg劑量的mazdutide耐受性良好，總體安全性與其他GLP-1受體激動(dòng)劑和協(xié)同激動(dòng)劑相似。第12周時(shí)，接受6 mg和9 mg mazdutide治療的參與者的平均體重分別減輕了6.1%和11.7%。

體重療效終點(diǎn)（圖源自Nature Communications ）

在這項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的 2 期試驗(yàn)中，研究進(jìn)一步評(píng)估了mazdutide在中國(guó)超重或肥胖成人中的療效和安全性。Mazdutide證明了24周治療后穩(wěn)健且有臨床意義的體重減輕，以及多種心臟代謝危險(xiǎn)因素的改善。在24周期間，高達(dá)6 mg的Mazdutide耐受性良好，安全性與之前研究中觀察到的結(jié)果一致。總之，與安慰劑相比，以3 mg、4.5mg 和 6mg mazdutide 24周治療均使體重出現(xiàn)有臨床意義的顯著減輕。與安慰劑相比，研究觀察到mazdutide對(duì)多種心臟代謝危險(xiǎn)因素有較大改善。6 mg劑量的Mazdutide顯示出良好的耐受性和安全性。綜上所述，這些數(shù)據(jù)支持mazdutide用于中國(guó)超重或肥胖成人的長(zhǎng)期體重管理的未來發(fā)展。

參考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-023-44067-4

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