引言：隨著我國糖尿病患者人數(shù)的快速增長，以及生育政策調(diào)整帶來的高齡產(chǎn)婦比例明顯升高，妊娠期高血糖已成為最常見的妊娠期并發(fā)癥。妊娠期高血糖孕婦圍產(chǎn)期若不進行規(guī)范管理，將可能發(fā)生母體及胎兒的不良妊娠結(jié)局。為幫助臨床醫(yī)師更好地管理妊娠期高血糖，我們特邀中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院李焱教授針對妊娠期高血糖的現(xiàn)狀、危害以及藥物治療進展進行詳細介紹?，F(xiàn)將采訪精要整理如下，以饗讀者。

李焱教授

一、據(jù)統(tǒng)計全球妊娠期高血糖發(fā)病率為16.7%1，其中妊娠期糖尿?。℅DM）占據(jù)80%；我國GDM平均患病率為14.8%2，總體呈明顯上升趨勢。請您談一談哪些因素導致了妊娠期高血糖的發(fā)生？

李焱教授：

首先是高齡因素，隨著社會發(fā)展（晚婚晚育趨勢明顯）及我國生育政策調(diào)整（全面放開二胎、三胎政策），我國高齡孕婦增多。其次是飲食等生活方式的改變，導致產(chǎn)婦營養(yǎng)過剩，易出現(xiàn)妊娠期高血糖2。此外，2010年國際糖尿病和妊娠研究組協(xié)會（IADPSG）根據(jù)2008年高血糖與不良妊娠結(jié)局（HAPO）研究結(jié)果3，以圍產(chǎn)期不良結(jié)局風險增加75%的界值作為切點，提出了新的 GDM 診斷標準[遠低于以往的診斷標準，例如口服葡萄糖耐量試驗（OGTT） 界值定為空腹5.1mmol/L]4，并于全球普遍應用?？傊?，高齡、生活方式改變、GDM診斷標準的改變等綜合因素導致了妊娠期高血糖發(fā)生率增加。

二、從短期和長期來看，妊娠期高血糖對母體和胎兒分別會產(chǎn)生哪些不良影響？

李焱教授：

既往GDM診斷標準的制定主要基于GDM對產(chǎn)婦產(chǎn)后發(fā)生糖尿病風險的影響，沒有考慮妊娠期高血糖對母體、胎兒不良妊娠結(jié)局的影響，范圍較為寬松。2008年HAPO研究結(jié)果的公布，促使GDM診斷標準發(fā)生了轉(zhuǎn)變(前文已述)。HAPO研究共計納入9個國家15個中心的23316例非顯性糖尿病孕婦，證實剖宮產(chǎn)、新生兒低血糖等不良妊娠結(jié)局發(fā)生率隨母體血糖水平增高而增加（即使是在血糖輕度升高的孕婦中）3。

妊娠期高血糖對母嬰健康的影響不容忽視，近年來相關(guān)研究仍在持續(xù)進行中。目前的研究表明，妊娠期高血糖對母體的近期影響包括子癇前期、剖宮產(chǎn)、羊水過多、產(chǎn)前和產(chǎn)后抑郁等5；遠期影響包括發(fā)生2型糖尿病、高血壓以及心血管疾病的風險增加、GDM復發(fā)等5；妊娠期高血糖對胎兒的近期影響包括胎兒過度生長、新生兒死亡、先天性畸形、低血糖等的風險增加5；遠期影響包括肥胖、高血壓、高血脂、高血糖、2型糖尿病等代謝綜合征的風險增加5。

三、目前臨床上主要采取哪些治療方式來控制妊娠期高血糖？這些方式尚存哪些不足之處？

李焱教授：

妊娠期高血糖的治療主要包括生活方式干預和降糖藥物治療。以飲食和運動為基礎的生活方式干預是妊娠期糖尿病管理的基石6，對于大部分女性而言，生活方式干預可有效控制妊娠期高血糖，但仍存一些不足之處。在飲食方面，孕婦保持均衡飲食是一項挑戰(zhàn)，既要攝入足夠的熱量和蛋白質(zhì)等營養(yǎng)物質(zhì)供母體和胎兒需要，但又不能攝入過多，避免母體體重增加、血糖升高，胎兒營養(yǎng)過剩。此外，孕婦可能由于早期孕期反應（如惡心、嘔吐等）而難以進食，甚至出現(xiàn)饑餓性酮癥。在運動方面，孕婦孕晚期身體不便，不適宜的運動也會帶來一定的風險。

若生活方式干預不能使患者血糖達標，應加用藥物治療6。目前胰島素是大多數(shù)指南推薦的妊娠期高血糖患者的首選降糖藥物6。胰島素可有效控制妊娠期高血糖，改善妊娠結(jié)局。需要注意的是，胰島素治療可能導致孕婦胰島素抵抗增加、孕期體重增多7、心理受到影響（害怕頻繁打針）等問題。

四、目前有哪些口服降糖藥物可用于妊娠期高血糖患者？請您結(jié)合近年來的循證醫(yī)學證據(jù)談一談這些口服降糖藥物在妊娠期使用的安全性和有效性？

李焱教授：

20世紀末-21世紀初，由于對致畸性和胎兒代謝影響的擔憂，妊娠期間使用口服降糖藥的數(shù)據(jù)有限，故指南不建議在妊娠期間使用口服降糖藥。近年來，陸續(xù)有口服降糖藥應用于妊娠期高血糖患者的研究報道，獲得了令人鼓舞的結(jié)果。

?二甲雙胍

研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可有效降低多囊卵巢綜合征（PCOS）人群的胰島素抵抗和胰島素分泌，這可能有助于降低GDM的發(fā)生風險，且未增加胎兒畸形和新生兒低血糖8。Meta分析顯示，GDM患者使用二甲雙胍可使母親和子代均獲益9；基于中國人群的一項Meta分析顯示，與胰島素相比，二甲雙胍有效控制母體血糖，降低新生兒低血糖、早產(chǎn)、呼吸窘迫綜合征風險10。基于不斷累積的循證證據(jù)，原研二甲雙胍最新版中國說明書中，孕婦用藥內(nèi)容已刪除“不推薦使用二甲雙胍”這一描述11?！吨袊焉锲诟哐窃\治指南（2022）》6指出，孕前超重或肥胖的GDM或PGDM孕婦，可能出現(xiàn)胰島素抵抗，導致增加胰島素劑量時降糖效果不明顯，此時不建議繼續(xù)追加胰島素，應及時加用改善胰島素敏感性的藥物，如二甲雙胍以減少胰島素抵抗。此外，若孕婦因主客觀條件無法使用胰島素（拒絕使用、無法安全注射胰島素或難以負擔胰島素的費用 ） 時，可使用二甲雙胍控制血糖。

?格列本脲

格列本脲治療妊娠期高血糖尚有爭議，最近研究表明格列本脲對母體和子代結(jié)局的影響與胰島素治療相似，但其安全性還有待進一步研究5。2024ADA指南推薦二甲雙胍和格列本脲為妊娠期高血糖患者的非一線治療手段12。

?其他口服降糖藥物

對于其他口服降糖藥物[如格列奈類、鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運體2抑制劑（SGLT2i）等]，依然缺乏長期安全性證據(jù)，未被國內(nèi)外指南推薦用于妊娠期高血糖患者。

五、對于二甲雙胍應用于妊娠期高血糖患者的研究，您認為目前有哪些待解決的問題需要進一步探索？針對中國人群的研究尚存哪些未滿足的需求？

李焱教授：

二甲雙胍妊娠期使用時可以通過胎盤到達胎兒體內(nèi)，目前已有不少研究證實了妊娠期使用二甲雙胍對母親和子代的諸多獲益和近期安全性，但對子代遠期健康影響（例如發(fā)生肥胖、心血管疾病和2型糖尿病的風險）的證據(jù)較為匱乏，是未來需要研究的重點。MiG TOFU研究隨訪了GDM子代兩年，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍組子代腰圍、總脂肪量、體脂率與胰島素組相同，但二甲雙胍組子代上臂中部周徑、肩胛下和肱二頭肌皮褶厚度較胰島素組明顯增加13。MiG研究的另一項子代隨訪研究對阿德萊德7歲（n=109/181）和奧克蘭9歲（n=99/396）的兒童進行評估，探究GDM母親使用二甲雙胍或胰島素治療對子代的長期影響。阿德萊德亞組7歲隨訪結(jié)果顯示，二甲雙胍組與胰島素組子代各項測量結(jié)果無顯著差異。奧克蘭亞組9歲隨訪結(jié)果顯示，二甲雙胍組與胰島素組子代體脂百分比、腹部脂肪百分比和代謝指標無顯著差異，但二甲雙胍組子代體型較大14。

目前我國在妊娠期高血糖領(lǐng)域的相關(guān)研究取得了一定進展，但依然缺乏高質(zhì)量大規(guī)模、多中心、大型前瞻RCT的研究，未來仍需要積累更多的有力證據(jù)。

專家介紹

李焱 教授

中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院內(nèi)分泌科副主任

中華醫(yī)學會糖尿病學分會委員(肥胖學組副組長)中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝分會1-4屆常委中國研究型醫(yī)院協(xié)會糖尿病分會副主任委員中國老年保健協(xié)會糖尿病分會副主任委員中國老年醫(yī)學學會內(nèi)分泌代謝分會第一屆副主委廣東省醫(yī)學會糖尿病分會副主任委員廣東藥學會內(nèi)分泌代謝用藥專家委員會名譽主任委員廣東省醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝分會常委國家藥監(jiān)局臨床藥物試驗及指導意見評審專家《中華內(nèi)分泌代謝雜志》《中華糖尿病雜志》《中國糖尿病雜志》《中國實用內(nèi)科雜志》《中華醫(yī)學前沿雜志》《國際內(nèi)分泌代謝雜志》《藥品評價》《國際糖尿病》編委

參考文獻

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