[摘要]隨著日本人口老齡化的進(jìn)展，伴隨年齡增長(zhǎng)引起的生理變化以及治療多種并存疾病所需的多種藥物治療等現(xiàn)象發(fā)生，也導(dǎo)致了藥物有害事像(drug hazards)頻繁發(fā)生，老齡老人安全用藥問(wèn)題越來(lái)越嚴(yán)重。因此，日本厚生勞動(dòng)省于2017年4月設(shè)立了"高齡老人藥物合理使用研究會(huì)"開(kāi)展了廣泛調(diào)查和深入研究。研究會(huì)設(shè)置了"高齡老人藥物合理使用指南制定工作組"，在工作組多次討論基礎(chǔ)上達(dá)成共識(shí)制定了指南草案并經(jīng)研究會(huì)審議通過(guò)。2018年4月由日本厚生勞動(dòng)省公布了《高齡老人合理用藥指南》。

1.引言

    隨著日本老齡人口增加，尤其是75歲以上的高齡人口的增加，對(duì)老年人的藥物療法需求不斷增加。然而，隨著年齡增長(zhǎng)引起的生理變化使得藥物的動(dòng)力學(xué)和反應(yīng)性與一般成年人不同，同時(shí)在為治療多種并存疾病而投藥時(shí)，藥物之間容易發(fā)生相互作用，被稱為"藥物有害事象(drug hazards)"的藥物不良反應(yīng)成為一個(gè)嚴(yán)重問(wèn)題。同時(shí)，生活功能和生活環(huán)境的變化也容易導(dǎo)致藥物服用方面的問(wèn)題。因此，日本厚生勞動(dòng)省于2017年4月設(shè)立了"高齡老人藥物合理使用研究會(huì)"開(kāi)展了廣泛調(diào)查和深入研究。研究會(huì)設(shè)置了"高齡老人藥物合理使用指南制定工作組"，在工作組多次討論達(dá)成共識(shí)的基礎(chǔ)上制定了指南草案并經(jīng)研究會(huì)審議通過(guò)。2018年4月由日本厚生勞動(dòng)省公布了《高齡老人合理用藥指南》。指南的目的是為了提高老年人的藥物療法適當(dāng)性（避免藥物不良反應(yīng)，改善藥物依從性，避免過(guò)度醫(yī)療），指南總結(jié)了考慮到老年人特點(diǎn)的基本注意事項(xiàng)，旨在提供臨床診療和處方時(shí)的參考信息，以實(shí)踐更好的老年人藥物療法。

    指南的目標(biāo)對(duì)象是65歲及以上的患者，尤其側(cè)重于75歲及以上年齡段的老年人，因?yàn)檫@個(gè)年齡段的平均服藥種類增加。 指南中的"藥物有害事象"是指使用藥物后出現(xiàn)的有害癥狀或征象，不考慮與藥物之間的因果關(guān)系。而"藥物副作用"則用于指涉與藥物有可能相關(guān)或無(wú)法排除關(guān)聯(lián)的情況。指南的主要使用對(duì)象是醫(yī)生、牙醫(yī)和藥劑師。同時(shí)，護(hù)士和其他職業(yè)在了解患者的用藥情況、癥狀掌握和藥物支持方面也可以參考。然而指南并不針對(duì)患者和家屬等使用者，如有任何疑問(wèn)，建議咨詢醫(yī)療專業(yè)人員。

2.多剤服用現(xiàn)象

2.1 多剤服用概念

    隨著高齡者藥物有害事件的增加，都與多種疾病、身體功能和社會(huì)因素等相關(guān)。而藥物動(dòng)力學(xué)/藥力學(xué)的年齡變化和多劑服用是其中的兩個(gè)主要因素。在多劑服用狀況中，特別指的是有害的情況稱為多劑服用(Polypharmacy)，指南中也對(duì)這兩個(gè)術(shù)語(yǔ)進(jìn)行了區(qū)分。多劑服用并不僅僅指服用藥物的數(shù)量多，而是指與之相關(guān)的藥物有害事件風(fēng)險(xiǎn)增加、服藥錯(cuò)誤、藥物依從性下降等問(wèn)題。關(guān)于何種藥物數(shù)量可以被視為多劑服用，并沒(méi)有嚴(yán)格的定義，適當(dāng)?shù)奶幏揭矔?huì)根據(jù)患者的病情、生活和環(huán)境而變化。藥物有害事像與藥物數(shù)量幾乎成正比增加，也有數(shù)據(jù)表明與服用六種以上藥物特別相關(guān)(圖-1)。另一方面，有些情況下治療可能需要六種以上的藥物，而有些情況下僅三種藥物可能會(huì)出現(xiàn)問(wèn)題，因此，糾正多劑服用時(shí)不僅僅關(guān)注統(tǒng)一的劑量/種類數(shù)量，還需要關(guān)注處方內(nèi)容的適當(dāng)性，以確保安全性等。

圖-1 服用藥物數(shù)量與藥物有害事像的頻率

2.2多劑服用的現(xiàn)狀

    包括在多個(gè)機(jī)構(gòu)處方的服藥全貌 在老年人中，生活習(xí)慣病和老年綜合癥（參見(jiàn)“4. 注意多劑服用有害事像和診斷以及處方再審核的契機(jī)”）同時(shí)存在，為了治療和緩解癥狀，藥物處方增加，容易導(dǎo)致多劑服用。(圖-2)顯示了日本全國(guó)健康保險(xiǎn)藥房處方調(diào)查的結(jié)果，約四分之一的75歲以上人口處方了七種以上的藥物，約四成的人處方了五種以上的藥物。隨著并存疾病的增加以及接受多個(gè)科室/醫(yī)療機(jī)構(gòu)的就診，存在了無(wú)法全面了解處方藥物的問(wèn)題，同時(shí)也涉及到重復(fù)處方的問(wèn)題，因此，要解決多劑服用問(wèn)題，需要醫(yī)療人員之間的協(xié)作和患者的宣導(dǎo)。

圖-2 在同一家健康保險(xiǎn)藥房處方藥物種類數(shù)（/月）

（2016年社會(huì)醫(yī)療診療行為統(tǒng)計(jì)）

   多劑服用的形成(圖-3)顯示了多劑服用形成的兩個(gè)典型例子。當(dāng)新的疾病出現(xiàn)時(shí)，每次就診不同的醫(yī)療機(jī)構(gòu)或科室，即使每次只處方兩三種藥物，服用藥物也會(huì)累積增加，形成多劑服用的情況（圖-3，例1）。此外，使用藥物來(lái)處理新的疾病可能會(huì)導(dǎo)致藥物有害事像，并持續(xù)使用藥物來(lái)對(duì)抗這種情況，這種惡性循環(huán)被稱為“處方連鎖反應(yīng)”（圖-3，例2）。 解決這些導(dǎo)致多劑服用的問(wèn)題，例如在開(kāi)始就診時(shí)由主治醫(yī)生了解整個(gè)藥物處方情況，或者通過(guò)集中管理藥局等措施來(lái)消除多劑服用（圖-3底部），這些方法有望取得效果。

圖-3 多劑服用連鎖問(wèn)題形成和解消過(guò)程

3.藥物審核的基本原則和流程圖

3.1處方審核的一般原則

   在門診、住院、機(jī)構(gòu)入所等不同的康復(fù)環(huán)境中，以及發(fā)生新的急性疾病并發(fā)現(xiàn)藥物有害事件可能性的情況下，可以進(jìn)行藥物審核。

1) 老年人綜合功能評(píng)估

   老年人由于各種原因可能導(dǎo)致用藥依從性下降。通過(guò)評(píng)估老年人綜合功能評(píng)估（Comprehensive Geriatric Assessment；CGA）的主要組成部分，如認(rèn)知功能、日常生活活動(dòng)能力（Activities of Daily Living；ADL）、生活環(huán)境、患者的藥物選擇偏好等，可以了解器官障礙、功能障礙和用藥管理能力。在這個(gè)過(guò)程中，需要了解患者就診的所有科室和醫(yī)療機(jī)構(gòu)，并確認(rèn)處方的所有藥物（包括受指導(dǎo)的一般用藥品（以下簡(jiǎn)稱為“一般用藥品等”）和補(bǔ)充劑等）以及服藥情況。

2)腎功能等生理功能的監(jiān)測(cè)

    對(duì)于藥物的主要排泄途徑是腎排泄的藥物，應(yīng)該進(jìn)行腎功能等生理功能的觀察，考慮減少劑量或延長(zhǎng)給藥間隔等謹(jǐn)慎給藥。

3) 處方的優(yōu)先順位、減量和停用

   要避免多劑服用，重要的是保持審核處方的態(tài)度。不應(yīng)僅僅因?yàn)閿?shù)量而減少處方藥物。減少服藥次數(shù)或引入復(fù)方制劑等可以有效改善用藥依從性，但在旨在避免藥物有害事件的情況下，建議根據(jù)下表的要點(diǎn)對(duì)藥物進(jìn)行優(yōu)先排序，并  重新考慮每種藥物。在停用藥物時(shí)，要小心緩慢進(jìn)行，同時(shí)注意病情的急劇惡化和有害事件的風(fēng)險(xiǎn)增加。

4) 重新考慮每種藥物適應(yīng)癥的要點(diǎn)

   ? 預(yù)防藥物在老年人中是否有效？

   ? 對(duì)癥治療是否有效，是否存在除藥物治療之外的手段？

  ? 治療方針是否符合治療優(yōu)先順序等。

3.2非藥物療法的重要性

1）生活習(xí)慣病

   通常情況下，改善生活習(xí)慣的非藥物療法可能對(duì)老年人的疾病治療有益，應(yīng)考慮在藥物治療之前進(jìn)行。例如，限制鹽分和運(yùn)動(dòng)療法被推薦用于生活習(xí)慣病。適度的運(yùn)動(dòng)可能緩解夜間失眠，充足的睡眠可能有助于治療抑郁癥狀。

2）認(rèn)知癥周邊癥狀（BPSD）

    由于認(rèn)知癥周邊癥狀BPSD（Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia）表示了認(rèn)知癥的行為和心理方面的癥狀。藥物可能導(dǎo)致額葉外路障礙和過(guò)度鎮(zhèn)靜等對(duì)日常生活活動(dòng)能力產(chǎn)生影響的藥物有害事件，因此首先推薦非藥物療法。另一方面，極端的生活習(xí)慣改變可能降低生活質(zhì)量（QOL），因此需要適度控制。并不是建議只進(jìn)行身體約束而不使用合適的藥物治療。

3.3從?？漆t(yī)生的角度考慮

   在進(jìn)行疾病治療時(shí)，?？漆t(yī)生（包括牙醫(yī)）的目標(biāo)是提供最大限度的病情改善治療。特別是在緊急情況下，即使藥物有害事像的風(fēng)險(xiǎn)較高，也可能選擇藥物治療以追求更好的結(jié)果。然而，在考慮到老年人可能同時(shí)存在多種疾病和功能障礙以及藥物有害事像的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，?？漆t(yī)生也應(yīng)理解并考慮疾病治療的優(yōu)先順序以及藥物治療的風(fēng)險(xiǎn)與益處的平衡。  此外，老年人可能被排除在新藥臨床試驗(yàn)等范圍之外，因此不應(yīng)輕易開(kāi)處新藥。另一方面，?？漆t(yī)生在其他領(lǐng)域可能不具備專業(yè)知識(shí)，因此需要理解與其他?？漆t(yī)生、常駐醫(yī)生和其他職業(yè)的協(xié)作，以確保藥物治療的適當(dāng)性。

3.4一般的思考流程

1）理解和評(píng)估所有藥物（包括一般醫(yī)藥品等）

   為了考慮處方的合理化，需要了解患者就診的所有科室和醫(yī)療機(jī)構(gòu)，了解患者的患病情況、老年癥候群等合并癥、ADL（日常生活活動(dòng)能力）、生活環(huán)境，以及所有使用的藥物信息，并推薦進(jìn)行CGA。如前所述，對(duì)于所有使用的藥物，需要適時(shí)重新評(píng)估藥物治療的必要性。                                                           圖-4 高齡患者用藥處方審核的過(guò)程

   (圖-4)的流程圖展示了處方審核的過(guò)程。將需要特別注意的藥物整理在(表-1)※中。在(表-1)中的藥物以及整個(gè)處方藥物的有效性和安全性的同時(shí)，確認(rèn)多藥物治療的問(wèn)題。 ※ 根據(jù)日本老年醫(yī)學(xué)會(huì)編輯的指南等，參考列出了對(duì)老年人可能存在潛在有害事像較多的藥物，即“對(duì)老年人需要特別慎重投與的藥物”。

表-1 其他需要特別謹(jǐn)慎使用的藥物列表

（參考 高齡者安全藥物療法指南2005（日本老年醫(yī)學(xué)會(huì)）、高齡者安全藥物療法指南2015）

2）評(píng)估多藥物治療相關(guān)問(wèn)題

     根據(jù)CGA的結(jié)果，對(duì)于存在與多藥物治療相關(guān)的問(wèn)題的患者，需要進(jìn)行處方審核。對(duì)于發(fā)現(xiàn)藥物有害事像的患者，當(dāng)然需要考慮停藥或減量，但為了評(píng)估與藥物管理相關(guān)的因素、腎功能、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)以及日常生活中的問(wèn)題，建議由醫(yī)生為中心，包括藥劑師在內(nèi)的多職業(yè)進(jìn)行問(wèn)題的討論。

3）考慮處方合理化

   通過(guò)(圖-5)的流程圖，對(duì)于每種藥物，評(píng)估是否需要從當(dāng)前治療方案繼續(xù)使用或進(jìn)行變更，是否為不可停用的藥物，是否在推薦使用方法范圍內(nèi)使用，例如適應(yīng)癥和推薦劑量等，是否在實(shí)際使用中對(duì)患者的病情改善有效，是否可以更換更有效或更安全的替代藥物等進(jìn)行判斷。

圖-5 合理化用藥流程

3.5減藥和變更時(shí)的注意事項(xiàng)

   到目前為止，尚未建立系統(tǒng)性的減藥程序以改善多藥物治療。事實(shí)上，機(jī)械地減少藥物反而可能加重罹病疾患，也有報(bào)道稱。在評(píng)估藥物療效時(shí)，考慮日常生活的變化等信息，并考慮藥物的變更和替代藥物是有效的。此外，必須謹(jǐn)慎觀察治療方法的變更是否導(dǎo)致目標(biāo)疾病惡化，是否出現(xiàn)過(guò)度治療效果，以及是否出現(xiàn)變更后替代藥物的有害事件。需要與護(hù)士等其他職業(yè)分享和確認(rèn)問(wèn)題的發(fā)生與否，并及時(shí)進(jìn)行處方的合理化。

  楊金宇  初稿(健康界): 2023.6.19

參考資料：

[1]《高齢者の醫(yī)薬品適正使用の指針》   2018 年5 月 厚生労働省

[2] 《高齢者の安全な薬物療法ガイドライン 2015》 日本老年醫(yī)學(xué)會(huì)

[3] chatGPT 4.0

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