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輝瑞GDF

來(lái)源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2024年12月02日 02:05

5月10日，國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)顯示，輝瑞公司自主研發(fā)的GDF-15 Ponsegromab注射液國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲受理（受理號(hào)：JXSL2200056）。根據(jù)研發(fā)管線進(jìn)展，推測(cè)該新藥用于治療癌性惡病質(zhì) (cancer cachexia,CC)。Ponsegromab靶向GDF-15蛋白，該蛋白在腫瘤患者中顯著升高，會(huì)導(dǎo)致食欲下降和體重減輕，與不良愈后相關(guān)。

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GDF-15（growth differentiation factor 15，生長(zhǎng)分化因子15）也被稱為巨噬細(xì)胞抑制細(xì)胞因子1 (MIC-1)，是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)超家族的一員，其在物種間的序列保守性是最低的，在成熟的大鼠、小鼠和人類TGF-β1和BMP-2蛋白同源性為99-100%，而GDF-15的同源性為70%。與TGF-β一樣，成熟的GDF-15是以二硫鍵結(jié)合的同源二聚體，如下圖所示。

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GDF-15同源二聚體(PDB-5VT2)

GDF-15是一種應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞因子，在組織損傷、缺氧和促炎細(xì)胞因子反應(yīng)后，由巨噬細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、心肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞釋放。在人類細(xì)胞應(yīng)激過(guò)程中，如心臟和腎衰竭、慢性肝病、各種癌癥和慢性炎癥疾病中，GDF-15水平會(huì)顯著升高。

輝瑞GDF-15單抗 ponsegromab（PF-06946860）此次臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，主要用于癌性惡病質(zhì) (cancer cachexia,CC)和肌少癥治療。惡病質(zhì)的臨床癥狀表現(xiàn)為體重減輕、食欲下降、肌肉量減少、四肢無(wú)力等，但惡病質(zhì)并不只發(fā)生在腫瘤患者身上，很多慢性病也會(huì)引起該疾病，比如HF and COPD。值得注意的是，GDF-15水平在這類患者體內(nèi)明顯提高。

惡病質(zhì)和肌少癥是一類全身性疾病，其發(fā)病機(jī)制涉及全身多個(gè)組織器官系統(tǒng)，主要由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)物及機(jī)體釋放的細(xì)胞因子引起的以全身代謝紊亂為特征的一種繼發(fā)性反應(yīng)。各個(gè)組織、器官如脂肪組織、肌肉組織等通過(guò)細(xì)胞因子等介質(zhì)互相干預(yù)，介導(dǎo)惡病質(zhì)和肌少癥的發(fā)生。美國(guó)每年約癌癥惡病質(zhì)50萬(wàn)，且大約20%的腫瘤患者并非死于癌癥本身，而是死于惡病質(zhì)。

Ponsegromab是 GDF15 的皮下注射用單克隆抗體，該新藥正處于治療惡病質(zhì)的 I 期臨床開(kāi)發(fā)階段。目前，ponsegromab針對(duì)癌癥患者惡病質(zhì)肌肉萎縮疾病的1b期實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)已公布，后續(xù)該藥將擴(kuò)展到其他可能導(dǎo)致惡病質(zhì)的疾病，包括心力衰竭和慢性阻塞性肺疾病。

輝瑞在2021Q4電話會(huì)議中公布了ponsegromab的1b期臨床數(shù)據(jù)：Ponsegromab 在10名接受抗腫瘤治療的癌癥患者中進(jìn)行了評(píng)估，這些患者在過(guò)去6個(gè)月內(nèi)體重減輕超過(guò)5%或2%，體重指數(shù)低于20公斤/平方米或診斷為肌肉減少癥。試驗(yàn)結(jié)果表明，Ponsegromab 給藥可將癌癥惡病質(zhì)患者的循環(huán)GDF-15 水平抑制到低于在健康受試者中觀察到的水平。1b 期試驗(yàn)的初步數(shù)據(jù)顯示，與歷史安慰劑相比，ponsegromab 治療導(dǎo)致體重顯著增加。即使在第12周停止給藥后，仍可以看到體重增加的良好趨勢(shì)。

目前，針對(duì)GDF15靶點(diǎn)的新藥暫未上市，處于臨床階段的藥物數(shù)量有6個(gè)，布局企業(yè)包括強(qiáng)生、諾和諾德、禮來(lái)制藥、Ngm Biopharmaceuticals、CatalYm GmbH以及輝瑞，速度最快的處于臨床2期階段。針對(duì)的適應(yīng)癥有卵巢癌, 胰腺癌, 疲勞, 厭食, 食欲不振, 前列腺癌, 乳腺癌, 結(jié)直腸癌, 惡病質(zhì), 非小細(xì)胞肺癌等。GDF15是目前治療惡病質(zhì)及體重減輕的熱門(mén)研究方向，已有企業(yè)GDF-15檢測(cè)已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)，可用于對(duì)體重減輕的患者進(jìn)行針對(duì)性檢測(cè)。該藥物此次在中國(guó)獲批臨床，將加速該藥物的研發(fā)進(jìn)程。

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圖源百普賽斯

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