5月10日，國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）官網顯示，輝瑞公司自主研發(fā)的GDF-15 Ponsegromab注射液國內臨床試驗申請獲受理（受理號：JXSL2200056）。根據研發(fā)管線進展，推測該新藥用于治療癌性惡病質 (cancer cachexia,CC)。Ponsegromab靶向GDF-15蛋白，該蛋白在腫瘤患者中顯著升高，會導致食欲下降和體重減輕，與不良愈后相關。

GDF-15（growth differentiation factor 15，生長分化因子15）也被稱為巨噬細胞抑制細胞因子1 (MIC-1)，是轉化生長因子β(TGF-β)超家族的一員，其在物種間的序列保守性是最低的，在成熟的大鼠、小鼠和人類TGF-β1和BMP-2蛋白同源性為99-100%，而GDF-15的同源性為70%。與TGF-β一樣，成熟的GDF-15是以二硫鍵結合的同源二聚體，如下圖所示。

GDF-15同源二聚體(PDB-5VT2)

GDF-15是一種應激誘導的細胞因子，在組織損傷、缺氧和促炎細胞因子反應后，由巨噬細胞、血管平滑肌細胞、心肌細胞、脂肪細胞和內皮細胞釋放。在人類細胞應激過程中，如心臟和腎衰竭、慢性肝病、各種癌癥和慢性炎癥疾病中，GDF-15水平會顯著升高。

輝瑞GDF-15單抗 ponsegromab（PF-06946860）此次臨床試驗申請，主要用于癌性惡病質 (cancer cachexia,CC)和肌少癥治療。惡病質的臨床癥狀表現(xiàn)為體重減輕、食欲下降、肌肉量減少、四肢無力等，但惡病質并不只發(fā)生在腫瘤患者身上，很多慢性病也會引起該疾病，比如HF and COPD。值得注意的是，GDF-15水平在這類患者體內明顯提高。

惡病質和肌少癥是一類全身性疾病，其發(fā)病機制涉及全身多個組織器官系統(tǒng)，主要由腫瘤細胞產物及機體釋放的細胞因子引起的以全身代謝紊亂為特征的一種繼發(fā)性反應。各個組織、器官如脂肪組織、肌肉組織等通過細胞因子等介質互相干預，介導惡病質和肌少癥的發(fā)生。美國每年約癌癥惡病質50萬，且大約20%的腫瘤患者并非死于癌癥本身，而是死于惡病質。

Ponsegromab是 GDF15 的皮下注射用單克隆抗體，該新藥正處于治療惡病質的 I 期臨床開發(fā)階段。目前，ponsegromab針對癌癥患者惡病質肌肉萎縮疾病的1b期實驗數據已公布，后續(xù)該藥將擴展到其他可能導致惡病質的疾病，包括心力衰竭和慢性阻塞性肺疾病。

輝瑞在2021Q4電話會議中公布了ponsegromab的1b期臨床數據：Ponsegromab 在10名接受抗腫瘤治療的癌癥患者中進行了評估，這些患者在過去6個月內體重減輕超過5%或2%，體重指數低于20公斤/平方米或診斷為肌肉減少癥。試驗結果表明，Ponsegromab 給藥可將癌癥惡病質患者的循環(huán)GDF-15 水平抑制到低于在健康受試者中觀察到的水平。1b 期試驗的初步數據顯示，與歷史安慰劑相比，ponsegromab 治療導致體重顯著增加。即使在第12周停止給藥后，仍可以看到體重增加的良好趨勢。

目前，針對GDF15靶點的新藥暫未上市，處于臨床階段的藥物數量有6個，布局企業(yè)包括強生、諾和諾德、禮來制藥、Ngm Biopharmaceuticals、CatalYm GmbH以及輝瑞，速度最快的處于臨床2期階段。針對的適應癥有卵巢癌, 胰腺癌, 疲勞, 厭食, 食欲不振, 前列腺癌, 乳腺癌, 結直腸癌, 惡病質, 非小細胞肺癌等。GDF15是目前治療惡病質及體重減輕的熱門研究方向，已有企業(yè)GDF-15檢測已經獲得FDA批準，可用于對體重減輕的患者進行針對性檢測。該藥物此次在中國獲批臨床，將加速該藥物的研發(fā)進程。

圖源百普賽斯

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