指南解讀

文章編號：1005-2216(2016)10-0924-05

2016年英國風(fēng)濕病學(xué)會和英國風(fēng)濕病衛(wèi)生專業(yè)人員

協(xié)會妊娠期和哺乳期處方用藥指南解讀

— — 第一部分經(jīng)典抗風(fēng)濕藥 生物制劑和糖皮質(zhì)激素

李謙華，戴 冽

關(guān)鍵詞：妊娠；哺乳期；風(fēng)濕免疫??；藥物

Keywords: pregnancy; breastfeeding stage; rheumatic disease; drugs

中圖分類號：R714.25 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C

DOI：10.7504/fk2016090102

作者單位：中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，廣東 廣州

510120

通訊作者：戴冽，電子信箱：liedai2004@163.com

許多風(fēng)濕免疫病尤其是彌漫性結(jié)締組織病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）需要長期甚至終身使用抗風(fēng)濕藥治療，母親風(fēng)濕病未控制妊娠易導(dǎo)致原發(fā)病加重和胎兒不良事件［1-2］ 。以往由于缺乏妊娠及哺乳期用藥安全性的數(shù)據(jù)，醫(yī)生和（或）患者常由于擔(dān)心藥物對生育能力、胎兒及新生兒的影響，不適當(dāng)停藥以致原發(fā)病復(fù)發(fā)或用藥期間不敢生育、哺乳。2016年英國風(fēng)濕病學(xué)會（British Society for Rheumatology，BSR）和英國風(fēng)濕病衛(wèi)生專業(yè)人員協(xié)會（British HealthProfessionals in Rheumatology，BHPR）對常用抗風(fēng)濕藥在妊娠和哺乳期的安全性研究進(jìn)行文獻(xiàn)檢索和系統(tǒng)綜述，更新了妊娠期和哺乳期風(fēng)濕病處方用藥指南［3-4］ ，內(nèi)容包括經(jīng)典抗風(fēng)濕藥、生物制劑及

糖皮質(zhì)激素（第一部分，見表1）和止痛藥及其他應(yīng)用于風(fēng)濕病的藥物（第二部分）。本文結(jié)合國內(nèi)相關(guān)指南及推薦解讀第一部分。

1 糖皮質(zhì)激素

指南推薦：潑尼松龍可用于妊娠各個時期哺乳期；父親可以使用潑尼松龍；甲基潑尼松龍?zhí)ケP轉(zhuǎn)運(yùn)率與潑尼松龍類似，妊娠期及哺乳期女性和父親可以使用解讀：糖皮質(zhì)激素是治療風(fēng)濕免疫病最常用的藥物，常用的激素包括不含氟的潑尼松、甲基潑尼松龍和潑尼松龍等，國內(nèi)常用前兩種。這素均可在胎盤代謝，進(jìn)入胎兒的比例≤10%。指南匯總分析了母親暴露于激素的1503例次妊娠結(jié)局，未發(fā)現(xiàn)激素的使用與胎兒不良結(jié)局有關(guān)。尼松龍80 mg/d治療的母親哺乳，其嬰兒接受的藥物量僅為10 μg/kg［5］ 。對妊娠及哺乳期暴露于激素的嬰兒隨訪12個月，未發(fā)現(xiàn)免疫功能異常［6］ 。值得注意的是，該指南未對激素的劑量進(jìn)行推薦?；陂L期使用激素可能增加母親高血壓、糖尿病、感染等風(fēng)險，2015年中國SLE研究協(xié)作組發(fā)布的《中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者圍產(chǎn)期管理建議》［7］ ，建議潑尼松用量 ≤15 mg/d 時方能考慮妊娠，妊娠過程中疾病復(fù)發(fā)需使用中到大劑量激素時也應(yīng)盡快減量至15 mg/d以下；母乳喂養(yǎng)時若服

用潑尼松劑量超過20 mg/d或相當(dāng)劑量者應(yīng)棄去服藥后4 h內(nèi)的乳汁，在服藥4 h后再進(jìn)行哺乳。

2 羥氯喹（hydrochloroquine, HCQ）

指南推薦：HCQ仍然是女性患者計劃妊娠時風(fēng)濕病治療需要用抗瘧藥時的選擇并應(yīng)在整個妊娠期持續(xù)使用；可用于哺乳期；男性準(zhǔn)備生育期間不應(yīng)阻止使用。

解讀：治療風(fēng)濕免疫病的抗瘧藥常用 HCQ。指南對810例次母親暴露于HCQ的妊娠分析結(jié)果顯示，HCQ不增加妊娠不良結(jié)局，隨訪12個月未發(fā)現(xiàn)對嬰兒的免疫功能有影響［6］ 。通過乳汁分泌的HCQ濃度小于1%［5］ 。HCQ是SLE患者的背景治療

藥，可減少抗SSA和SSB抗體引起的先天性胎兒心臟傳導(dǎo)阻滯，抗磷脂抗體陽性的患者妊娠后服用HCQ可減少血栓形成，當(dāng)有指征時應(yīng)堅(jiān)持使用。對13例次父親暴露于HCQ的數(shù)據(jù)分析未發(fā)現(xiàn)其增加胎兒不良事件。

3 改善病情抗風(fēng)濕藥及免疫抑制治療

這類藥物用于控制風(fēng)濕病的病情活動，防止激素減量過程中病情復(fù)發(fā)。風(fēng)濕病患者在孕前、妊娠期和哺乳期治療的重要原則是控制母親或父親的疾病活動性，并使胎兒及新生兒“零危害”暴露［8］ 。

3.1 甲氨蝶呤（MTX） 指南推薦：

妊娠期應(yīng)避免使用任何劑量的MTX并在受孕前3個月停用；受孕前3個月內(nèi)接受小劑量MTX 治療的女性應(yīng)在妊娠前及整個孕期持續(xù)補(bǔ)充葉酸（5 mg/d）；小劑量MTX治療期間意外妊娠者應(yīng)立即停用，繼續(xù)補(bǔ)充葉酸并由當(dāng)?shù)貙＜易屑?xì)評估胎兒的風(fēng)險；由于理論上存在風(fēng)險及妊娠結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)不充分，哺乳期不推薦使用；基于有限的證據(jù)，父親可能可以小劑量使用。解讀：MTX作為細(xì)胞毒藥物具有致畸性，一直禁用于孕前、妊娠期、哺乳期及父親［5］ ?！吨袊到y(tǒng)

性紅斑狼瘡患者圍產(chǎn)期管理建議》建議受孕前半年停用MTX。MTX用于治療風(fēng)濕病的劑量（7.5~25.0 mg/周）遠(yuǎn)較治療腫瘤（500 mg/m 2 ）或墮胎（50 mg/ m 2 ）的劑量低得多。新近研究發(fā)現(xiàn)，MTX妊娠期風(fēng)險與劑量有關(guān) ［9］ ，妊娠早期 MTX<10mg 者未發(fā)現(xiàn)致畸損害，然而改變指南的推薦尚需更多的臨床證據(jù)。目前尚無哺乳期mtx安全性的數(shù)據(jù)。mtx不影響男性生育能力。以往一直強(qiáng)調(diào)mtx也禁用于近期準(zhǔn)備生育的男性。有報道113="" 例次父親暴露于小劑量="" mtx="" 的妊娠結(jié)局與412例次非暴露妊娠比較未發(fā)現(xiàn)mtx增加胎兒不良事件="" ［10］="" 。基于這些有限的證據(jù)，2016="" 年="">

3.2 SSZ 指南推薦：

整個妊娠期可使用SSZ并補(bǔ)充葉酸（5 mg/d）；對于健康足月嬰兒，母親哺乳期可使用；男性服用SSZ可能會降低生育能力，受孕前3個月停用可能會提高受孕，但極少證據(jù)表明必須這么做，除非在排除了不孕不育的其他原因之后，受孕延遲超過12個月。

解讀：SSZ的安全性研究納入了超過800例次暴露于 SSZ 的妊娠，未發(fā)現(xiàn)妊娠不良事件增加。SSZ會干擾葉酸代謝導(dǎo)致葉酸缺乏。因此，對準(zhǔn)備妊娠的女性服用SSZ期間應(yīng)補(bǔ)充葉酸。推薦妊娠期母親SSZ劑量不宜超過2 g/d，因有1例引起新生兒白細(xì)胞減少的病例報道［11］ 。對于早產(chǎn)兒、高膽紅素血癥或G-6-PD缺乏癥患兒的母親，哺乳期若使用SSZ應(yīng)避免哺乳。SSZ的磺胺吡啶基團(tuán)可引起精子數(shù)量減少、活力下降及異常精子比例增加，而精子成熟的周期為3個月，因此受孕前3個月停用SSZ可能會提高受孕率。

3.3 來氟米特（leflunomide, LEF） 指南推薦：

基于有限的證據(jù)，LEF可能不會導(dǎo)致人類畸形，但仍不推薦計劃妊娠的女性使用；服用LEF并考慮妊娠的女性應(yīng)停用并在考來烯胺（消膽胺）洗脫后換

用其他妊娠期可以使用的替代藥物；人類中尚無證據(jù)表明使用考來烯胺洗脫后LEF仍增加先天畸形風(fēng)險，因此如果服藥期間意外妊娠，應(yīng)立即停藥并采用考來烯胺洗脫，直至血漿中檢測不到；尚無有關(guān)LEF排泌進(jìn)入乳汁的數(shù)據(jù)，因此不推薦哺乳期使用；基于非常有限的證據(jù)，父親可能可以使用。

解讀：既往認(rèn)為LEF在孕前、妊娠期和哺乳期都是禁忌的。 《中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者圍產(chǎn)期管理建議》還進(jìn)一步建議服用LEF者在洗脫清除LEF

后再停藥半年尚可考慮妊娠。2010年1項(xiàng)前瞻性對照研究隨訪64例女性LEF暴露后的妊娠結(jié)局，其中大部分患者在妊娠早期停用LEF并洗脫，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)不良妊娠結(jié)局增加［12］ ，但目前改變既往指南推薦的證據(jù)尚不充分。目前，尚無哺乳期LEF用藥的數(shù)據(jù)。文獻(xiàn)報道2例受孕前3個月父親LEF暴露，未發(fā)現(xiàn)胎兒不良結(jié)局［13-14］ 。2016年BSR/BHPR指南第一次提出父親可能可以使用LEF，但未來仍需要更多的證據(jù)。

3.4 硫唑嘌呤（azathioprine, AZA） 指南推薦：

整個妊娠期可使用AZA，但劑量需≤2 mg/ （kg·d）；哺乳期和父親可以使用。

解讀：AZA的安全性研究納入738例次妊娠期暴露，7個研究中的2個發(fā)現(xiàn)AZA妊娠不良結(jié)局與劑量相關(guān)，母親使用劑量超過2 mg/ （kg·d）的嬰兒出現(xiàn)造血抑制。因此，推薦妊娠期使用AZA的劑量應(yīng)小于2 mg/ （kg·d）。有研究10例哺乳的新生兒的血中未檢測到AZA及其代謝物，也無血液學(xué)及免疫抑制的表現(xiàn)

［15］ ，因此該指南認(rèn)為哺乳期可使用AZA?！吨袊到y(tǒng)性紅斑狼瘡患者圍產(chǎn)期管理建議》建議服用AZA的SLE母親不宜哺乳。

3.5 環(huán)孢素（cyclosporine，CSA）和他克莫司 指南推薦：

整個妊娠期可使用最低有效劑量CSA或他克莫司；不應(yīng)阻止服用CSA或他克莫司的母親進(jìn)行哺乳；基于有限的證據(jù)，父親可以使用CSA或他克莫司。

解讀：CSA的安全性研究包括了超過900例的妊娠期暴露，未發(fā)現(xiàn)胎兒不良結(jié)局增加，但母親的合并癥如高血壓等增加，因此妊娠期CSA應(yīng)使用最低有效劑量，同時監(jiān)測血壓、腎功能、血糖和血藥濃度。他克莫司的妊娠期暴露也未發(fā)現(xiàn)與妊娠不良結(jié)局相關(guān)。 《中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者圍產(chǎn)期管理建議》建議使用CSA或他克莫司的SLE母親不宜哺乳。但有研究顯示乳汁中CSA和他克莫濃度很低，接受哺乳的嬰兒血液中未檢出CSA濃度［5］ ，母乳喂養(yǎng)與牛奶喂養(yǎng)的嬰兒他克莫司的血藥濃度無差異［16］ 。因此，該指南認(rèn)為不應(yīng)阻止使用CSA或他克莫司的母親哺乳。

3.6 環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide, CYC） 指南推薦：

CYC具有致畸性和性腺毒性，因此妊娠期只有孕婦出現(xiàn)危及生命或器官功能時才考慮使用；沒有證據(jù)推薦哺乳期使用；不推薦父親使用。

解讀：CYC對男女均有生殖毒性及致畸作用，必須禁用于孕前、妊娠期、哺乳期及父親。僅在孕婦出現(xiàn)危及生命或器官功能時才考慮使用。女性在妊娠前應(yīng)停藥半年。

3.7 嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil, MMF）指南推薦：

妊娠期仍應(yīng)禁用MMF；應(yīng)在計劃妊娠前至少6周停用；尚無有關(guān)MMF排泌進(jìn)入乳汁的數(shù)據(jù)，因此不建議哺乳期使用；基于非常有限的證據(jù)，父親可以使用。

解讀：MMF有致畸作用，34例暴露于MMF的活產(chǎn)兒18例出現(xiàn)畸形［17］ 。MMF半衰期為17 h，并有腸肝循環(huán)，孕前應(yīng)停用至少6周。有3項(xiàng)隊(duì)列研究報道了至少72例父親暴露于MMF的妊娠結(jié)局，盡管研究的質(zhì)量較低，但未發(fā)現(xiàn)胎兒不良結(jié)局增加，提示 MMF可能可用于男性圍受孕期［18-20］ 。

4 靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immuno-globulin, IVIG）指南推薦：

妊娠期、哺乳期可使用IVIG；目前尚無父親暴露的證據(jù)，但基于孕婦使用的安全性，父親使用不太可能導(dǎo)致有害效應(yīng)。

解讀：IVIG的安全性研究納入了409例妊娠期暴露的風(fēng)濕免疫病患者，未發(fā)現(xiàn)妊娠不良事件增加。目前尚無有關(guān)哺乳期使用IVIG或父親暴露的研究。

5 生物制劑

國內(nèi)已上市的治療風(fēng)濕病的生物制劑包括腫瘤壞死因子α抑制劑（tumor necrosis factor-α inhibi?tor, TNF-αi）、托珠單抗（tocilizumab，TCZ）、利妥昔單抗（rituximab，RTX）、阿那白滯素、阿巴西普及貝利木單抗等，后3種國內(nèi)尚未上市，因此本文不作解讀。TNF-αi 包括英夫利昔單抗（infliximab,

IFX）、依那西普（etanercept, ETA）及其生物類似物（國內(nèi)商品名益賽普、安佰諾、強(qiáng)克）、阿達(dá)木單抗（adalimumab, ADA）、賽妥珠單抗（certolizumab pe?gol, CZP）和戈利木單抗（golimumab, GOL），后兩在國內(nèi)尚未上市。

5.1 TNF-αi 指南推薦：

ETA和ADA可以繼續(xù)使用至妊娠中期結(jié)束，IFX可以繼續(xù)用至妊娠16周，

之后若因?yàn)橹委熁顒有约膊《^續(xù)使用IFX，則在嬰兒出生后7個月內(nèi)應(yīng)避免使用活疫苗；整個妊娠期間均可使用CZP，該藥與TNF-αi相比，胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)率較低；GOL尚缺乏證據(jù)，但妊娠早期使用不太能產(chǎn)生有害效應(yīng)；不應(yīng)阻止使用TNF-αi的母親哺乳，但建議十分謹(jǐn)慎，直到獲得進(jìn)一步的信息；基于有限的證據(jù)，父親可以使用IFX、ETA和ADA。

解讀：TNF-αi分為單抗和受體融合蛋白兩種，結(jié)構(gòu)中包含 IgG1 Fc段的TNF-αi 在妊娠16周后能被胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)，因此妊娠16周前使用TNF-αi理論上是安全的。以往的指南或共識均由于缺乏證據(jù)（而不是出現(xiàn)風(fēng)險）推薦妊娠期及哺乳期避免使用TNF-αi［21］ ，而目前已有較多的妊娠期使用TNF-的證據(jù)。指南匯總了706例妊娠期暴露于TNF-αi的妊娠結(jié)局，未發(fā)現(xiàn)妊娠不良結(jié)局增加。不同TNF-αi的胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)率不一樣。妊娠晚期使用IFX和 ADA 的孕婦臍血藥物濃度高于母親血藥濃度［22］ ，使用ETA孕婦臍血藥物濃度為母親血藥濃度的7.4%

［23］ ，因此妊娠晚期應(yīng)避免使用IFX、ADA、ETA，并且由于IFX具有較高的生物利用度和胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)率，建議妊娠16周后避免使用。有報道1例妊娠期全程使用IFX但未母乳喂養(yǎng)的嬰兒在接種卡介苗后出現(xiàn)致死性結(jié)核樣病變［24］ 。關(guān)于哺乳期使用TNF-αi，母乳中可檢測到IFX、ETA或ADA，但未發(fā)現(xiàn)母乳喂養(yǎng)的嬰兒有不良反應(yīng)。母乳中單抗類藥物的分子量較大，可在嬰兒消化道被分解，因此嬰兒經(jīng)母乳吸收的藥物極少。指南對131例父親IFX、ETA或ADA暴露后的妊娠結(jié)局分析，未發(fā)現(xiàn)胎兒不良結(jié)局的風(fēng)險增加，因此可能父親也可以使用TNF-αi，但仍需要更多的證據(jù)。

5.2 TCZ 指南推薦：

應(yīng)在受孕前至少3個月停用TCZ，但妊娠早期的初始階段意外暴露不太可能導(dǎo)

致有害效應(yīng)；尚無推薦哺乳期使用的數(shù)據(jù)；尚無父親暴露的數(shù)據(jù)，但不太可能導(dǎo)致有害效應(yīng)。

解讀：TCZ是IL-6受體拮抗劑，屬人源化IgG1單抗，其在妊娠期應(yīng)用的安全性數(shù)據(jù)不足，因此建議在受孕前 3 個月停用。因 TCZ 包含 IgG1 的 Fc段，轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)生于妊娠16周之后，因此妊娠早期的意外暴露不大可能導(dǎo)致有害效應(yīng)。

5.3 RTX 指南推薦：

目前沒有足夠的證據(jù)表明

RTX可用于妊娠期，應(yīng)在受孕前6個月停用。然而，有限的證據(jù)并未發(fā)現(xiàn)RTX致畸，僅妊娠中期和晚期暴露與新生兒B細(xì)胞耗竭有關(guān)，因此在妊娠早期的初始階段意外暴露不太可能導(dǎo)致有害效應(yīng)；尚無推薦哺乳期使用的數(shù)據(jù)；根據(jù)有限的證據(jù)，父親可以使用。

解讀：RTX是靶向CD20的IgG1單抗，自妊娠16周起可主動通過胎盤。有報道母親使用RTX的嬰兒出現(xiàn)血液系統(tǒng)異常，如一過性淋巴細(xì)胞減少和B淋巴細(xì)胞耗竭

［25］ 。RTX藥物說明書要求育齡婦女應(yīng)在使用RTX的過程中及治療后的12個月采取有效的避孕措施。然而，妊娠16周前RTX不通過胎盤，并且其最長的血漿半衰期為35 d，因此可將停藥至受孕的間隔期縮短為6個月。

總之，2016年BSR/BHPR指南對孕前、妊娠期和哺乳期及父親抗風(fēng)濕藥使用的表述更加明確，尤其是較新的免疫抑制劑如LEF、他克莫司、MMF及生物制劑；該指南對SSZ、AZA、CSA、他克莫司及生物制劑等抗風(fēng)濕藥在孕前、妊娠期及哺乳期的使用指征較以往指南相對放寬,并盡可能對父親藥物暴露也做出推薦。

參 考 文 獻(xiàn)

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（2016-06-01收稿 2016-06-20修回）

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【臨床基礎(chǔ)】妊娠期和哺乳期安全用藥之糖皮質(zhì)激素的合理應(yīng)用

網(wǎng)址: 2016年英國風(fēng)濕病學(xué)會和英國風(fēng)濕病衛(wèi)生專業(yè)人員 協(xié)會妊娠期和哺乳期處方用藥指南解讀 http://m.u1s5d6.cn/newsview195465.html