首頁資訊 Science｜研究揭示：線粒體代謝不靈活性在肝臟再生中發(fā)揮保護(hù)作用

Science｜研究揭示：線粒體代謝不靈活性在肝臟再生中發(fā)揮保護(hù)作用

來源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2025年11月15日 17:34

線粒體電子傳遞鏈（ETC）功能障礙在人類獲得性疾病中頗為常見，其中代謝相關(guān)肝病便是一例。在肝臟再生的過程中，各肝細(xì)胞間相互競爭，而適應(yīng)性更強(qiáng)的細(xì)胞則更有可能為新器官的構(gòu)建貢獻(xiàn)力量。盡管近期研究已揭示線粒體ETC功能對干細(xì)胞行為的影響，但ETC如何影響肝損傷后的肝細(xì)胞增殖，進(jìn)而促進(jìn)肝器官的恢復(fù)與功能恢復(fù)，卻仍是個(gè)未解之謎。
近日，德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的Prashant Mishra團(tuán)隊(duì)在《Science》雜志上發(fā)布了一項(xiàng)新研究，揭示了在肝臟再生過程中，線粒體β氧化無法從外周脂肪酸中產(chǎn)生乙酰輔酶A，這導(dǎo)致電子傳遞鏈（ETC）功能失調(diào)的肝細(xì)胞增殖受到抑制。此外，在ETC功能障礙的情況下，丙酮酸或乙酸酯產(chǎn)生乙酰輔酶A的替代途徑也被抑制。這種代謝上的不靈活性迫使細(xì)胞更多地依賴ETC功能正常的線粒體來恢復(fù)乙酰輔酶A的產(chǎn)生，從而確保ETC功能失調(diào)的肝細(xì)胞能夠正常增殖。總的來說，該研究顯示肝細(xì)胞內(nèi)的代謝不靈活性對限制ETC功能失調(diào)細(xì)胞的擴(kuò)張具有積極意義。

線粒體電子傳遞鏈（ETC）功能障礙與眾多常見疾病緊密相關(guān)，其中肝臟疾病尤為突出，影響廣泛。在肝硬化、非酒精性脂肪性肝病動(dòng)物模型以及非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化和肝功能衰竭患者的活檢中，均觀察到ETC的嚴(yán)重抑制和線粒體膜電位的顯著下降。盡管哺乳動(dòng)物肝臟ETC功能障礙的具體后果仍在進(jìn)一步研究中，但已有一些發(fā)現(xiàn)值得關(guān)注。例如，成年小鼠對肝復(fù)合體I的急性抑制表現(xiàn)出良好的耐受性，并未出現(xiàn)可測量的功能表型。然而，肝細(xì)胞中線粒體復(fù)合物IV的抑制卻會(huì)導(dǎo)致長達(dá)數(shù)周到數(shù)月的脂肪肝疾病，盡管并不會(huì)直接導(dǎo)致生存缺陷。這些數(shù)據(jù)引發(fā)了對肝臟中線粒體ETC絕對需求的質(zhì)疑。

值得注意的是，ETC缺陷肝細(xì)胞是否具有選擇性缺陷尚不明確。特別是，目前尚不清楚哺乳動(dòng)物肝臟是否具備促進(jìn)線粒體健康的質(zhì)量控制機(jī)制。該研究還發(fā)現(xiàn)，在肝再生過程中，部分典型的線粒體ETC是必需的，以促進(jìn)外周脂肪酸的氧化并生成乙酰輔酶A。在缺乏線粒體β-氧化的情況下，脂肪酸會(huì)積累并誘導(dǎo)PDK4（丙酮酸脫氫酶激酶4）的表達(dá)。PDK4是一種負(fù)調(diào)控丙酮酸脫氫酶復(fù)合物并關(guān)閉丙酮酸生成乙酰輔酶A的激酶，其表達(dá)將對肝再生過程產(chǎn)生直接影響。

脂肪酸在肝細(xì)胞中的積累會(huì)抑制ACSS2（?；o酶A合成酶短鏈家族成員2）的表達(dá)，進(jìn)而限制了乙酸酯轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A的過程。這種代謝上的不靈活性——在脂肪酸氧化受阻時(shí)，丙酮酸或乙酸無法有效生成乙酰輔酶A——似乎提供了一種保護(hù)機(jī)制，防止肝細(xì)胞因過度擴(kuò)張而喪失線粒體電子傳遞鏈（ETC）功能。然而，通過抑制PDK4來恢復(fù)丙酮酸的氧化能力，可以使肝細(xì)胞繞過這種代謝障礙，從而促進(jìn)ETC功能失調(diào)的肝細(xì)胞的擴(kuò)展。綜上所述，這些研究數(shù)據(jù)揭示，在ETC功能失調(diào)的肝細(xì)胞中，代謝不靈活性可能起到促進(jìn)肝臟健康再生的作用。