引言：糖尿病腎臟病，男女有別。

糖尿病腎臟病（DKD）是糖尿病的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，隨著疾病進(jìn)展腎功能逐漸下降，最終可能發(fā)展為終末期腎病（ESKD）。盡管DKD對(duì)所有糖尿病患者都是一種潛在威脅，但研究發(fā)現(xiàn)，男性和女性患者在DKD的發(fā)病率、進(jìn)展速度以及治療反應(yīng)上存在顯著差異。

2024年3月，發(fā)表于Science Translational Medicine（IF：17.1）的一項(xiàng)研究我們揭示了DKD的性別差異以及可能機(jī)制，為未來(lái)DKD的性別特異性治療策略提供了新的視角。

DKD的性別差異——

男性進(jìn)展更快、女性患病率更高！

1.男性DKD進(jìn)展速度更快

研究發(fā)現(xiàn)，與女性相比，男性糖尿病患者更傾向于表現(xiàn)出更快和更嚴(yán)重的DKD癥狀，即發(fā)展為終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)更高。

這種差異可能與性激素水平有關(guān)，因?yàn)橄惹暗难芯堪l(fā)現(xiàn)，將男性激素（如睪酮）引入男性腎臟細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致葡萄糖和谷氨酰胺水平的變化，而這兩者是腎臟代謝的關(guān)鍵因素。

2.女性患病率往往更高

研究表明，雖然DKD在男性中的累積發(fā)病率高于女性（男性4.1%，女性2.5%），但女性往往具有更高的慢性腎臟?。–KD）和DKD患病率，這可能與女性通常比男性壽命更長(zhǎng)有關(guān)，但女性患者發(fā)展為ESKD的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低。

背后的機(jī)制——腎臟細(xì)胞代謝的“性別差異”

研究發(fā)現(xiàn)，男性的近端腎小管上皮細(xì)胞（PTECs）在高血糖條件下顯示出比女性PTECs更高的線粒體呼吸、氧化應(yīng)激、凋亡和損傷。男性PTECs顯示出增加的葡萄糖和谷氨酰流向TCA循環(huán)，而女性PTECs顯示出增加的丙酮酸含量。

研究進(jìn)一步探索了性腺和染色體效應(yīng)。通過(guò)使用具有不同性染色體組合的小鼠模型，研究者發(fā)現(xiàn)，具有男性性腺（睪丸）的小鼠，無(wú)論性染色體是XX還是XY，其腎臟線粒體DNA含量以及某些代謝酶的表達(dá)都有所增加。這表明，男性性腺可能通過(guò)影響線粒體功能和糖酵解途徑，從而增加了DKD的風(fēng)險(xiǎn)。

此外，研究還發(fā)現(xiàn)，二氫睪酮（DHT）[一種強(qiáng)有力的男性激素，通過(guò)雄激素受體（AR）發(fā)揮作用]能夠增加男性腎臟細(xì)胞的糖酵解和氧氣消耗率。這種效應(yīng)在女性腎臟細(xì)胞中則不明顯，這可能是因?yàn)榕阅I臟細(xì)胞中雄激素受體的表達(dá)水平較低。通過(guò)分析健康人類(lèi)腎臟的基因表達(dá)數(shù)據(jù)，研究者識(shí)別出了在男性腎臟中表達(dá)上調(diào)的基因，以及在女性腎臟中表達(dá)上調(diào)的基因，這些基因的差異表達(dá)可能與DKD的性別差異有關(guān)。

研究還揭示了二氫睪酮通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子HNF4A介導(dǎo)其效應(yīng)，HNF4A在男性和女性的腎臟細(xì)胞中都有所增加。此外，研究還發(fā)現(xiàn)了組蛋白去甲基化酶KDM6A在男性腎臟細(xì)胞中高葡萄糖水平的代謝效應(yīng)中的作用。與女性細(xì)胞相比，男性腎臟細(xì)胞中的TCA循環(huán)相關(guān)代謝物（如檸檬酸、天冬氨酸和蘋(píng)果酸）水平更高，這一發(fā)現(xiàn)在健康人群和DKD患者中均得到了驗(yàn)證。

這些發(fā)現(xiàn)表明，男性和女性腎臟細(xì)胞的代謝存在差異，這些差異可能通過(guò)血液循環(huán)中的代謝物水平反映出來(lái)。例如，女性無(wú)DKD患者的血清丙酮酸水平高于男性DKD患者或無(wú)DKD的男性。此外，丙酮酸水平與腎小球?yàn)V過(guò)率呈正相關(guān)，與全因死亡率呈負(fù)相關(guān)。

表1 腎臟細(xì)胞代謝存在的性別差異

DKD治療反應(yīng)存在“性別差異”

——關(guān)注抗氧化劑與激素水平維持

如上文所述，男性患者PTECs在高血糖條件下顯示出更高的線粒體呼吸、氧化應(yīng)激和凋亡率，這可能意味著男性患者對(duì)于針對(duì)代謝途徑的治療反應(yīng)可能與女性不同。

女性患者的PTECs顯示出丙酮酸含量增加，這可能表明女性患者對(duì)于抗氧化治療或代謝調(diào)節(jié)治療可能有更積極的反應(yīng)。

男性患者的DKD進(jìn)展可能受到睪酮和其他男性激素的影響，這可能影響他們對(duì)某些藥物的敏感性和治療結(jié)果；而女性患者可能受到雌激素的保護(hù)作用，這可能減緩DKD的進(jìn)展，并影響她們對(duì)治療的反應(yīng)。

?男性患者可能需要更側(cè)重于控制代謝紊亂和氧化應(yīng)激的治療策略，例如使用抗氧化劑或抑制劑來(lái)減少線粒體應(yīng)激；

?女性患者可能從維持激素平衡和利用雌激素的潛在保護(hù)作用的治療策略中獲益。

“DKD性別特異性治療”的新思考

本研究提供了關(guān)于DKD性別差異的重要見(jiàn)解，為未來(lái)的研究方向和臨床實(shí)踐提供了以下幾點(diǎn)啟示：

1.性別特異性的疾病機(jī)制：研究強(qiáng)調(diào)了性別在DKD發(fā)展中的作用，提示未來(lái)研究應(yīng)進(jìn)一步探索性別如何影響腎臟疾病的生物學(xué)機(jī)制。

2.個(gè)體化醫(yī)療：鑒于男女在DKD的代謝特征和預(yù)后上存在差異，這可能意味著需要開(kāi)發(fā)和采用個(gè)體化的治療策略，以更好地滿(mǎn)足不同性別患者的需求。

3.生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)：研究發(fā)現(xiàn)了與腎功能和死亡率相關(guān)的性別特異性血液代謝物，這些代謝物可能成為未來(lái)診斷DKD和預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展的潛在生物標(biāo)志物。

4.治療靶點(diǎn)的識(shí)別：研究揭示了HNF4A和KDM6A等分子在性別特定的代謝途徑中的作用，這可能為開(kāi)發(fā)新的治療靶點(diǎn)提供了線索。

5.預(yù)防策略：通過(guò)了解性別如何影響DKD的風(fēng)險(xiǎn)和進(jìn)展，可以設(shè)計(jì)針對(duì)性的預(yù)防措施，減少特定性別患者的疾病負(fù)擔(dān)。

6.臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)：未來(lái)的臨床試驗(yàn)應(yīng)考慮性別因素，以確保治療對(duì)所有患者群體都有效，并能夠識(shí)別出可能的性別差異反應(yīng)。

7.性別差異的長(zhǎng)期影響：研究結(jié)果提示需要進(jìn)一步研究性別差異對(duì)DKD長(zhǎng)期管理和患者生活質(zhì)量的影響。

8.跨學(xué)科合作：鑒于DKD的性別差異涉及復(fù)雜的生物學(xué)和代謝過(guò)程，需要跨學(xué)科合作，包括內(nèi)分泌學(xué)、腎臟病學(xué)、代謝科學(xué)和分子生物學(xué)等領(lǐng)域的專(zhuān)家共同努力。

本文小結(jié)

綜上所述，這些研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了性別在DKD發(fā)展和治療中的重要性。未來(lái)的治療策略需要考慮到性別差異，針對(duì)這一領(lǐng)域的進(jìn)一步研究將有助于開(kāi)發(fā)出更有效的、針對(duì)男性和女性患者的個(gè)體化治療方法，從而改善DKD患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。

信源

Clotet-Freixas, S., Zaslaver, O., Kotlyar, M., Pastrello, C., Quaile, A. T., McEvoy, C. M., ... & Konvalinka, A. (2024). Sex differences in kidney metabolism may reflect sex-dependent outcomes in human diabetic kidney disease. Science Translational Medicine, 16(346), eabm2090. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abm2090

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