首頁資訊專家點(diǎn)評(píng)Science丨黃波團(tuán)隊(duì)揭示肝臟儲(chǔ)存營養(yǎng)的底層邏輯并找到干預(yù)脂肪肝的利器

專家點(diǎn)評(píng)Science丨黃波團(tuán)隊(duì)揭示肝臟儲(chǔ)存營養(yǎng)的底層邏輯并找到干預(yù)脂肪肝的利器

來源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2024年12月24日 16:19

隨著生活水平的逐步提高，人們不斷攝入高熱量食物，越來越多的人出現(xiàn)飲食相關(guān)的疾病，典型如脂肪肝。目前我國脂肪肝的患病人數(shù)超過2.5億，所謂脂肪肝則是指肝細(xì)胞中含有過量脂質(zhì)沉積，主要是甘油三脂的沉積，而人體肝細(xì)胞中的甘油三酯是由食物中的碳水化合物轉(zhuǎn)變而來，如葡萄糖和果糖。除甘油三酯外機(jī)體內(nèi)另一種能量的儲(chǔ)存形式是糖原，糖原是葡萄糖分子的聚合體，一個(gè)糖原聚合體可含有50000個(gè)以上的葡萄糖分子。人體進(jìn)食后，食物中的碳水化合物均匯集到肝臟，其進(jìn)入到肝細(xì)胞內(nèi)后，過多的能量是以糖原的形式優(yōu)先儲(chǔ)存，還是以甘油三酯為優(yōu)先方式仍不清楚。

2024年2月16日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所黃波團(tuán)隊(duì)在Science發(fā)文題為：Hepatic glycogenesis antagonizes lipogenesis by blocking S1P via UDPG，發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞優(yōu)先將葡萄糖轉(zhuǎn)化為糖原以儲(chǔ)存能量，并利用糖原合成過程的中間代謝產(chǎn)物分子UDPG抑制甘油三酯的合成。

葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞后，在葡萄糖激酶作用下生成G6P，G6P可以在葡萄糖磷酸變位酶1（Pgm1）的作用下生成G1P，再經(jīng)UDP-葡萄糖焦磷酸化酶2（UGP2）催化生成UDPG，UDPG則在糖原合酶（GYS）催化下，將葡萄糖轉(zhuǎn)交給已有的糖原，生成n+1糖原（n代表葡萄糖的數(shù)目），從而將進(jìn)食的葡萄糖以糖原的形式進(jìn)行存儲(chǔ)。但是，G6P還可以經(jīng)糖酵解途徑生成丙酮酸，丙酮酸進(jìn)入線粒體生成乙酰輔酶A，乙酰輔酶A經(jīng)過中間轉(zhuǎn)化，從線粒體進(jìn)入到胞漿，直接合成脂肪酸，后者再與甘油結(jié)合生成甘油三酯，成為肝細(xì)胞儲(chǔ)存葡萄糖的另一種方式。利用碳13同位素示蹤及高效液相色譜質(zhì)譜分析技術(shù)，黃波研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)食后，肝細(xì)胞中的葡萄糖優(yōu)先轉(zhuǎn)化為糖原，在糖原含量達(dá)到飽和之后才流向脂肪酸。

團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步探究UDPG拮抗脂肪生成的具體機(jī)制。肝細(xì)胞脂肪酸的合成依賴于SREBP1c這一關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子的激活。SREBP1c是二次跨膜蛋白，存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜表面。進(jìn)食后，肝細(xì)胞SREBP1c由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)被轉(zhuǎn)運(yùn)至高爾基體膜表面，分別接受高爾基體中的位點(diǎn)1蛋白水解酶（S1P）和位點(diǎn)2蛋白水解酶（S2P）的水解，產(chǎn)生的N-端片段則成為具有活性的轉(zhuǎn)錄因子，轉(zhuǎn)錄脂肪酸合成所需的各種蛋白酶。團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，UDPG通過轉(zhuǎn)運(yùn)子SLC35F5進(jìn)入高爾基體，直接與S1P結(jié)合，誘導(dǎo)S1P的泛素化降解，從而阻斷活性形式SREBP1c的生成，最終抑制脂肪酸的合成。

研究團(tuán)隊(duì)通過給小鼠注射UDPG，發(fā)現(xiàn)小鼠肝臟脂肪生成基因下調(diào)，脂肪酸合成受到抑制，肝臟脂肪變性減輕。在非酒精性脂肪肝患者的原代人肝細(xì)胞和組織中也觀察到了相一致的結(jié)果。

本項(xiàng)研究揭示了糖原合成中間代謝產(chǎn)物UDPG抑制S1P，從而拮抗脂肪生成，促進(jìn)葡萄糖以糖原形式在肝細(xì)胞中的儲(chǔ)存，這種代謝調(diào)節(jié)為肝細(xì)胞如何精確處理葡萄糖的儲(chǔ)存提供全新視角，有望為非酒精性脂肪肝的治療提供新思路。

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所博士后陳潔、周雅博為本文共同第一作者，黃波教授是文章的獨(dú)立通訊作者。

專家點(diǎn)評(píng)張遷，曹雪濤（海軍軍醫(yī)大學(xué)免疫與炎癥全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院免疫治療研究中心）

葡萄糖代謝通路是中心碳代謝的核心，通過糖酵解、三羧酸循環(huán)和磷酸戊糖途徑為生命活動(dòng)提供能量。而葡萄糖也可通過糖原和脂肪合成途徑作為碳（C）能量儲(chǔ)備起來，當(dāng)人體攝入過多碳水化合物時(shí)，過剩的葡萄糖在肝細(xì)胞中通過這兩條途徑促進(jìn)為糖原和脂肪生成。隨著人們生活日益富裕，持續(xù)性的營養(yǎng)過剩，是否會(huì)導(dǎo)致這兩條途徑的持續(xù)活化或異常，葡萄糖在肝細(xì)胞內(nèi)是等效地轉(zhuǎn)變?yōu)樘窃蛑?，還是更傾向于二者之一，這兩條途徑之間又是否存在相互作用，內(nèi)在的調(diào)控機(jī)制是什么，都有待于深入研究。另一方面，持續(xù)性營養(yǎng)過剩會(huì)導(dǎo)致糖、脂代謝紊亂，在多因素綜合作用下，會(huì)誘發(fā)代謝性疾病，如以脂肪變性為特征的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。

NAFLD現(xiàn)今已被大多專家認(rèn)為是代謝功能障礙相關(guān)脂肪變性肝?。∕ASLD），近幾十年來，已成為世界范圍內(nèi)最常見的慢性肝病，其中非酒精性脂肪性肝炎（NASH）可進(jìn)一步引起肝纖維化，發(fā)展為肝硬化甚至肝細(xì)胞癌，且與2型糖尿病、心血管疾病、慢性腎病和某些類型的肝外惡性腫瘤相關(guān)聯(lián)，嚴(yán)重威脅人類健康。而且NAFLD至今還沒有獲批的特效藥物。因此，深入挖掘NAFLD肝細(xì)胞糖、脂代謝的重塑及其背后的分子調(diào)控機(jī)理，不僅有助于揭示代謝紊亂如何促進(jìn)NAFLD的發(fā)生、發(fā)展，還可為開發(fā)NAFLD的治療藥物提供新思路。

黃波教授團(tuán)隊(duì)以肝細(xì)胞儲(chǔ)存葡萄糖能量的代謝途徑為切入點(diǎn)，揭示了糖原生成途徑中間代謝物UDPG在高爾基體中抑制促脂肪生成關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子SREBP剪切活化，從而抑制脂肪生成；并進(jìn)一步利用NAFLD病人原代肝細(xì)胞和人脂肪變性肝細(xì)胞類器官模型，發(fā)現(xiàn)UDPG抑制肝細(xì)胞脂肪生成和脂肪變性的作用，表明UDPG可作為治療NAFLD的潛在藥物。首先，通過13C 同位素示蹤分析原代肝細(xì)胞中葡萄糖代謝流，發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞儲(chǔ)存過剩葡萄糖時(shí)，更傾向于生成糖原而非脂肪；其次，通過干預(yù)糖原生成的關(guān)鍵酶PGM1，發(fā)現(xiàn)糖原生成途徑能夠抑制脂肪生成；再以此現(xiàn)象為基礎(chǔ)，發(fā)現(xiàn)糖原生成途徑的中間代謝物UDPG能夠直接抑制以葡萄糖為底物的脂肪生成；而進(jìn)一步在分子層面，首次發(fā)現(xiàn)溶質(zhì)載體超家族成員SLC35F5轉(zhuǎn)運(yùn)UDPG進(jìn)入高爾基體，抑制SREBP的活化性剪切。對(duì)于UDPG發(fā)揮作用的分子機(jī)制，通過點(diǎn)擊化學(xué)依賴的UDPG類似物pull-down結(jié)合質(zhì)譜分析篩選UDPG的相互作用蛋白，發(fā)現(xiàn)UDPG可直接結(jié)合切割SREBP的關(guān)鍵蛋白酶S1P，并通過蛋白結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn)UDPG結(jié)合S1P可改變蛋白空間構(gòu)象，促進(jìn)其泛素化降解，進(jìn)而抑制S1P在高爾基體中切割SREBP。UDPG為機(jī)體自身代謝物，在血液中存在，且可轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞和高爾基體，具有成藥的前景。首先，在高脂飲食誘導(dǎo)的肝脂肪變性NAFLD動(dòng)物模型中，UDPG在不影響血糖、酮體水平以及胰島素信號(hào)等葡萄糖代謝指標(biāo)前提下，在整體上可降低體重，以及肝臟和血清中的甘油三酯和膽固醇水平；而在肝臟病變中可抑制肝細(xì)胞的氣球樣變和胞內(nèi)脂滴形成。其次，通過分離NAFLD病人的原代肝組織，發(fā)現(xiàn)病變的人肝細(xì)胞中糖原生成途徑被抑制，相關(guān)代謝酶類表達(dá)降低，UDPG生成減少。又進(jìn)一步，通過正常人肝細(xì)胞、脂肪酸誘導(dǎo)的脂肪變性人肝細(xì)胞，以及油酸誘導(dǎo)脂肪變性的人肝細(xì)胞類器官等體外模型，發(fā)現(xiàn)外源性補(bǔ)充UDPG，在正常和病變肝細(xì)胞中均可促進(jìn)糖原合成，而抑制脂肪生成。

糖原生成通路以往被認(rèn)為僅僅是機(jī)體儲(chǔ)存葡萄糖能量的通路之一，而黃波課題組近年來圍繞這一通路做了一系列工作，揭示了糖原及其中間代謝物在疾病發(fā)生、發(fā)展以及天然免疫和炎癥中發(fā)揮重要調(diào)控作用，且闡明了內(nèi)在的分子機(jī)制，如調(diào)控氧化還原平衡，激活特定信號(hào)通路和蛋白。這表明了聚焦一個(gè)領(lǐng)域，找準(zhǔn)“痛點(diǎn)”問題，深耕細(xì)作，厚積薄發(fā)，是創(chuàng)新性發(fā)現(xiàn)和突破的正道。尋找可逆轉(zhuǎn)肝脂肪變性的代謝干預(yù)手段，是治療NAFLD最有前景的藥物開發(fā)策略，從這一角度，UDPG對(duì)于治療NAFLD具有潛在的成藥前景。同時(shí)，UDPG是否能夠抑制脂肪代謝產(chǎn)生的ROS，從而進(jìn)一步抑制脂肪變性，有待于進(jìn)一步觀察。另一方面，考慮到單、雙糖會(huì)促進(jìn)肝細(xì)胞脂肪生成，加速NAFLD，UDPG處理導(dǎo)致的糖原增加對(duì)于肝細(xì)胞的糖代謝有何影響，又如何影響NAFLD的進(jìn)展，需要進(jìn)一步觀察。正常肝臟更傾向于以糖原形式儲(chǔ)存葡萄糖，而不是脂肪；當(dāng)NAFLD發(fā)生時(shí)，糖原生成被抑制，向脂肪生成傾斜。NAFLD發(fā)生、發(fā)展過程中，糖原生成被抑制的分子機(jī)制是什么，是否遺傳、肝胰島素抵抗、代謝紊亂以及炎癥和肝臟免疫穩(wěn)態(tài)的失衡等致病因素誘導(dǎo)肝細(xì)胞表觀遺傳重塑，進(jìn)而抑制糖原生成相關(guān)酶類的表達(dá)，促進(jìn)脂肪生成代謝通路活性，值得深入研究。同時(shí)，與糖原生成相比，脂肪合成涉及多步驟，特別是涉及到三羧酸循環(huán)和線粒體氧化呼吸活性，是否其他能量代謝調(diào)控因素也參與其中，也有待于進(jìn)一步研究。

專家點(diǎn)評(píng)

周大旺（廈門大學(xué)教授）

隨著人們生活水平的提升，高糖高熱量食物的過度攝入已成為諸多健康問題的根源，其中全球非酒精性脂肪肝?。∟AFLD）患病率為30%，已成為最常見的慢性肝病。目前，我國脂肪肝患者數(shù)量已超過2.5億，這不僅反映了非酒精性脂肪肝病是一個(gè)嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生問題，同時(shí)也提示我們需要更深入地了解其發(fā)病機(jī)制，以尋找更有效的治療策略。

脂肪肝的形成涉及復(fù)雜的代謝調(diào)控，其中過量的碳水化合物攝入起重要作用。肝細(xì)胞攝取的葡萄糖和果糖等碳水化合物可作為脂質(zhì)合成的原材料促進(jìn)甘油三酯等脂類的合成及累積。除了脂質(zhì)合成，肝臟也是糖原合成的重要器官。雖然大量文獻(xiàn)表明肝細(xì)胞可利用碳水化合物為原料同時(shí)合成糖原和脂質(zhì)，鮮有報(bào)道揭示這兩類生物大分子合成途徑在胞內(nèi)利用碳水化合物的優(yōu)先次序、強(qiáng)度以及其相互關(guān)系。

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所黃波團(tuán)隊(duì)的研究成果為上述問題提供了全新的視角。研究發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞能調(diào)節(jié)糖原合成與脂肪酸合成之間的代謝平衡，優(yōu)先將葡萄糖轉(zhuǎn)化為糖原進(jìn)行儲(chǔ)存。糖原合成的中間代謝產(chǎn)物UDPG能直接結(jié)合S1P并改變其蛋白構(gòu)象，促進(jìn)其泛素化降解，這一過程抑制了促脂肪生成的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子SREBP的剪切活化，最終削弱了甘油三酯和脂肪的積累。此外，研究團(tuán)隊(duì)通過小鼠和人類肝細(xì)胞實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了這一機(jī)制的有效性。在高脂飲食誘導(dǎo)的NAFLD動(dòng)物模型中增加UDPG的水平，可以顯著降低肝臟中的脂肪生成，減輕脂肪肝的病理變化。同時(shí)，在人NAFLD患者的原代肝細(xì)胞和類器官模型中也觀察到了相似的效果，進(jìn)一步證實(shí)了補(bǔ)充UDPG可作為治療人NAFLD的潛在手段。

自發(fā)現(xiàn)以來，糖原一直被認(rèn)為是細(xì)胞內(nèi)重要的能量來源。最近研究表明肝癌早期普遍存在糖原過度累積，糖原累積可自發(fā)形成液-液相分離抑制Hippo信號(hào)通路的活性，促進(jìn)肝臟腫瘤發(fā)生。近年來黃波團(tuán)隊(duì)聚焦于糖原通路開展了一系列研究，揭示了糖原及其中間代謝物在疾病發(fā)生、天然免疫、適應(yīng)性免疫過程中發(fā)揮重要調(diào)控作用。以上研究成果也說明糖原不僅只具有營養(yǎng)功能，也在細(xì)胞代謝通路整合、腫瘤發(fā)生以及細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控等過程中均發(fā)揮重要功能。而這項(xiàng)研究的重要性在于它揭示了肝細(xì)胞內(nèi)葡萄糖處理的一個(gè)新機(jī)制，不僅為我們理解脂肪肝的發(fā)病機(jī)制提供了新的理論基礎(chǔ)，也為開發(fā)新的治療策略提供了可能。特別是在非酒精性脂肪肝的治療領(lǐng)域，通過調(diào)節(jié)UDPG的水平來影響肝細(xì)胞內(nèi)的代謝平衡，可能成為一種有效的治療方法，幫助減輕或逆轉(zhuǎn)脂肪肝的病變過程。這一研究成果不僅具有重要的科學(xué)價(jià)值，也為廣大脂肪肝患者帶來了新的希望。

專家點(diǎn)評(píng)雷群英（復(fù)旦大學(xué)教授新基石研究員）

脂肪肝是一種由遺傳易感、環(huán)境因素和代謝應(yīng)激等多因素引起的復(fù)雜性疾病。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和生活水平的提高，全世界脂肪肝的發(fā)病率顯著上升。例如中國脂肪肝的患者數(shù)量已超過2.5億，成為一種不容忽視的公共健康問題。脂肪肝的形成主要是由于肝細(xì)胞內(nèi)甘油三酯等脂質(zhì)的過量沉積，而這些脂質(zhì)主要來源于食物中的碳水化合物，如葡萄糖和果糖。

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所黃波教授團(tuán)隊(duì)近期在Science上發(fā)表的成果為我們理解脂肪肝形成機(jī)制提供了獨(dú)到的見解和潛在的治療策略。研究發(fā)現(xiàn)糖原合成的中間代謝產(chǎn)物UDPG充當(dāng)信號(hào)分子，在處理進(jìn)食后葡萄糖的過程中，肝細(xì)胞優(yōu)先將其轉(zhuǎn)化為糖原進(jìn)行儲(chǔ)存。UDPG不僅促進(jìn)了糖原的合成，還通過抑制S1P來阻斷脂肪酸的合成，從而拮抗脂肪生成。這一發(fā)現(xiàn)揭示了肝細(xì)胞糖原和脂肪酸合成的代謝開關(guān)，凸顯了細(xì)胞代謝調(diào)控之美。

此外，研究團(tuán)隊(duì)通過實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ妥C實(shí)了注射UDPG顯著降低肝臟中的脂肪生成，減輕肝臟脂肪變性。在非酒精性脂肪肝患者的原代人肝細(xì)胞和組織中也觀察到了相同的結(jié)果，此項(xiàng)研究為非酒精性脂肪肝（NAFLD）的治療提供了新視角。但UGPD作為重要的葡萄糖供體還可以充當(dāng)信號(hào)分子，在人體內(nèi)具有非常廣泛的功能，如何在體內(nèi)fine-tune還有待于深入研究。

專家點(diǎn)評(píng)李兵輝（首都醫(yī)科大學(xué)附屬佑安醫(yī)院/北京肝病研究所）

以葡萄糖為主的碳水化合物是人們飲食補(bǔ)充能量的主要物質(zhì)，餐后血液中的葡萄糖濃度會(huì)迅速升高，但隨即在胰島素的作用下很快降低至接近餐前水平，細(xì)胞吸收進(jìn)去的葡萄糖主要在肝臟中合成糖原、儲(chǔ)存起來，然后按需緩慢釋放，維持血糖濃度，直到下一餐。此外，葡萄糖（尤其是攝入過多時(shí)）還能合成脂肪酸以脂肪（主要時(shí)甘油三酯）的形式儲(chǔ)存起來。和糖原不同，雖然脂肪也能被動(dòng)員水解，但它只能進(jìn)入線粒體氧化、提供能量，無法維持血糖濃度。機(jī)體在需要能量時(shí)，主要優(yōu)先使用葡萄糖（包括糖原），因此，葡萄糖一旦合成脂肪，便不能輕易消除，容易積累導(dǎo)致脂肪肝和肥胖等影響健康的疾病。那么，機(jī)體攝入葡萄糖到底是合成糖原還是脂肪呢？如果讓我們自己選擇，我們都會(huì)選擇合成糖原，保持優(yōu)雅的身材。不幸的是，有些人的身體違背了初衷選擇了儲(chǔ)存更加持久的脂肪，因此有了健康隱患。很顯然，我們的肝臟知道如何控制“糖原還是脂肪”的選擇（盡管有時(shí)也會(huì)犯錯(cuò)），但我們?nèi)匀徊恢馈?/p>

近日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所黃波團(tuán)隊(duì)在Science雜志上發(fā)表的研究題為Hepatic glycogenesis antagonizes lipogenesis by blocking S1P via UDPG的文章，為這一問題提供了新的見解，把肝臟知道的事告訴了我們。他們發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞在進(jìn)食后將葡萄糖優(yōu)先轉(zhuǎn)化為糖原以儲(chǔ)存能量，并利用糖原合成過程中的中間代謝產(chǎn)物分子UDPG來抑制甘油三酯的合成。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步探究了UDPG拮抗脂肪生成的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)UDPG通過轉(zhuǎn)運(yùn)子SLC35F5進(jìn)入高爾基體，并直接與S1P結(jié)合，誘導(dǎo)S1P的泛素化降解，從而阻斷活性形式SREBP1c的生成，最終抑制脂肪酸的合成。通過給小鼠注射UDPG的實(shí)驗(yàn)，研究團(tuán)隊(duì)觀察到小鼠肝臟中脂肪生成相關(guān)基因的下調(diào)，脂肪酸合成受到抑制，同時(shí)肝臟脂肪變性也減輕，并在非酒精性脂肪肝患者的原代人肝細(xì)胞和組織中得到了驗(yàn)證。

此發(fā)現(xiàn)解答了一直以來科學(xué)家對(duì)于肝細(xì)胞處理葡萄糖儲(chǔ)存方式的困惑，提供了全新的視角，揭示了糖原合成代謝中間產(chǎn)物UDPG抑制脂肪生成、促進(jìn)葡萄糖以糖原形式在肝細(xì)胞中儲(chǔ)存，有助于我們深入了解脂肪肝的發(fā)病機(jī)制并開發(fā)相關(guān)的治療策略，可能為脂肪肝的治療提供新的方向。然而，UDPG在細(xì)胞中有眾多重要功能，同時(shí)脂肪肝發(fā)病也是個(gè)多因素的復(fù)雜過程，通過干預(yù)UDPG來控制非酒精性脂肪肝的安全性和有效性仍需臨床實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1126/science.adi3332