04月27日 更新要點(diǎn)

重點(diǎn)更新藥物治療與輔助檢查策略：

1、藥物治療：

①減重藥物：推薦利拉魯肽、司美格魯肽；

②降糖藥物：GLP-1RA 用于 Child-Pugh A 級肝硬化患者，SGLT-2 抑制劑用于 Child-Pugh A 級和 B 級肝硬化患者，胰島素是目前唯一安全用于失代償期肝硬化和肝衰竭的降糖藥物；

③降脂藥物：首選他汀類；

④降壓藥物：首選 ACEI 或 ARB，合并臨床顯著門靜脈高壓者首選 NSBB。點(diǎn)擊查看原文

2、輔助檢查：多指南建議優(yōu)先使用 FIB-4 評估患者進(jìn)展期纖維化的低中高風(fēng)險(xiǎn)，對于中高風(fēng)險(xiǎn)人群再使用瞬時(shí)彈性成像技術(shù)確認(rèn)患者肝纖維化程度。點(diǎn)擊查看原文

基礎(chǔ)知識(shí)

概述

背景

脂肪性肝?。╢atty liver disease，F(xiàn)LD），簡稱脂肪肝，是一組由易感基因、表觀遺傳、飲食和生活方式等多因素復(fù)雜作用所致的高度異質(zhì)性疾病1。其臨床分型在不斷更新（見表 1），除了酒精性肝?。╝lcohol related-liver disease，ALD）外，原先的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已被代謝相關(guān)脂肪性肝?。∕AFLD）和隱源性 FLD 所取代2；而兩種及以上病因并存的混合型 FLD 并不少見，并且各種原因的脂肪肝可以發(fā)生在慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）等其他類型肝病患者3-4。

表 1 脂肪性肝病的臨床分型5分型基本概念脂肪性肝病一組以影像學(xué)彌漫性脂肪肝或病理學(xué)大泡或大泡為主的顯著肝細(xì)胞脂肪變性為主要特征的異質(zhì)性疾病。? 代謝相關(guān)脂肪性肝病遺傳易感個(gè)體由于營養(yǎng)過剩和胰島素抵抗引起的慢性代謝應(yīng)激性肝病。? 酒精性肝病長期過量飲酒引起的慢性進(jìn)展性肝病，初期表現(xiàn)為單純性脂肪肝，繼續(xù)飲酒則進(jìn)展為酒精性肝炎、肝纖維化和肝硬化。? 繼發(fā)性脂肪性肝病指藥物與中毒性肝?。ōh(huán)境毒素、乙胺碘呋酮、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、伊立替康、他莫昔芬、糖皮質(zhì)激素等）、營養(yǎng)不良、基因 3 型 HCV 感染、肝豆?fàn)詈俗冃浴⒌?β 脂蛋白血癥、先天性脂質(zhì)萎縮癥、麥膠性腸病等特定原因?qū)е碌拇笈菪灾靖巍? 混合型脂肪性肝病兩種及以上可以導(dǎo)致大泡性肝細(xì)胞脂肪變性的原因并存的慢性肝病，以肥胖、2 型糖尿病、代謝綜合征與酒精（乙醇）濫用并存最常見。? 隱源性脂肪性肝病指沒有找到任何原因的特發(fā)性脂肪肝，通常進(jìn)展為代謝相關(guān)脂肪性肝病，但需警惕漏診的繼發(fā)性脂肪性肝病。特殊類型脂肪性肝病一組以微泡性肝細(xì)胞脂肪變性為特征的急性肝病，包括妊娠急性脂肪肝、HELLP 綜合征（溶血、肝酶升高和血小板減少綜合征）、瑞氏綜合征、瑞氏樣綜合征（四氯化碳、丙戊酸鈉、四環(huán)素、水楊酸鹽、磷等藥物與中毒性肝損害）、乙醇性泡沫樣肝細(xì)胞脂肪變性，以及線粒體脂肪酸氧化酶基因缺陷和急性丁型肝炎。注：HCV：丙型肝炎病毒；HELLP：溶血肝功能異常血小板減少

定義

代謝相關(guān)脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated fatty liver disease，MAFLD），又稱非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD），是遺傳易感個(gè)體由于營養(yǎng)過剩和胰島素抵抗（insulin resistance，IR）引起的慢性代謝應(yīng)激性肝病，疾病譜包括代謝相關(guān)單純性脂肪肝（metabolic dysfunction-associated fatty liver，MAFL），代謝相關(guān)脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，MASH）以及肝纖維化和肝硬化，甚至肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）1,6。

MAFLD 與肥胖、代謝綜合征（metabolic syndrome，MetS）和 2 型糖尿?。╰ype-2 diabetes mellitus，T2DM）關(guān)系密切，共同促進(jìn)動(dòng)脈硬化性心血管?。╟ardiovascular disease，CVD）、慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）、肝臟失代償，以及肝外惡性腫瘤、肝細(xì)胞癌等惡性腫瘤的發(fā)病。

分型

MAFLD 的臨床分型見表 2。

表 2 代謝相關(guān)脂肪性肝病的臨床分型5疾病譜基本概念代謝相關(guān)脂肪肝（MAFL）MAFLD 的早期階段，影像學(xué)脂肪肝或肝活檢組織學(xué)僅有≥5% 的大泡或大泡為主的肝脂肪變性，伴或不伴肝臟非特異性炎癥。蘇木精-伊紅染色光鏡下視野內(nèi)脂肪變性肝細(xì)胞占肝細(xì)胞總數(shù)的 5%～33%、34%～66%、≥67% 分別定義為輕度（S1）、中度（S2）、重度（S3）肝脂肪變性。代謝相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）MAFLD 患者肝活檢組織學(xué)提示≥5% 肝脂肪變性與小葉內(nèi)炎癥和氣球樣變性并存，根據(jù)纖維化程度可分為早期 MASH（F0～1）、纖維化性 MASH（F2～3）及 MASH 肝硬化（F4）。代謝相關(guān)脂肪性肝纖維化肝活檢組織學(xué)提示肝纖維化（F1~F3）或無創(chuàng)試驗(yàn)提示進(jìn)展期纖維化（≥F3）的 MAFLD 患者，伴或不伴血清肝酶增高和 MASH 的組織學(xué)特征。代謝相關(guān)脂肪性肝硬化無創(chuàng)試驗(yàn)或肝活檢提示肝硬化的 MAFLD 患者，伴或不伴 MASH 的組織學(xué)特征。注：MAFLD：代謝相關(guān)脂肪性肝病；MASH：代謝相關(guān)脂肪性肝炎

危險(xiǎn)因素

肝臟是機(jī)體調(diào)節(jié)能量和糖脂代謝的中樞器官，能量密集型飲食和久坐少動(dòng)生活方式及其催生的肥胖、MetS、T2DM 是 MAFLD 的主要危險(xiǎn)因素，脂肪組織和肝臟對營養(yǎng)素過剩的抵抗能力決定了 MAFLD 的發(fā)生和進(jìn)展。男性、肥胖、糖尿病、高血壓、血脂紊亂、MetS、轉(zhuǎn)氨酶增高、過量飲酒是脂肪肝和纖維化的共同危險(xiǎn)因素，并且脂肪肝、低白蛋白血癥、血小板計(jì)數(shù)減少、HBV 感染與進(jìn)展期纖維化密切相關(guān)7。

主要危險(xiǎn)因素

超重和肥胖

超重是 MAFLD 和心血管代謝不良結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；肥胖與發(fā)生 HCC 以及 HCC 相關(guān)死亡的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高相關(guān)8。體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）是測量人體肥胖程度的重要指標(biāo)，BMI 介于 24~27.9 kg/m2 為超重，≥28 kg/m2 為肥胖。肌少癥性肥胖指骨骼肌質(zhì)量減少和功能下降與體脂含量過多并存的狀態(tài)，BMI 會(huì)低估或漏診此類肥胖。

超重與肥胖群體 MAFLD、MAFL、MASH、顯著纖維化（≥F2）、進(jìn)展期纖維化（≥F3）匯總患病率相近，分別為 70.0% 和 75.3%、42.5% 和 43.1%、33.5% 和 33.7%、20.3% 和 21.6%，以及 6.7% 和 6.9%9。

全球 19.2% 的 MAFLD 患者 BMI 正常（"瘦人"），40.8% 的患者 BMI 未達(dá)到肥胖標(biāo)準(zhǔn)；一般人群非肥胖 MAFLD 和瘦人 MAFLD 患病率分別為 12.1% 和 5.1%；非肥胖或瘦人 MAFLD 患者 39.0% 有 MASH，29.2% 有顯著纖維化，3.2% 有肝硬化，年齡（>40 歲）和代謝紊亂與 MAFLD 患者纖維化獨(dú)立相關(guān)10。

上海健康體檢成人 MAFLD 患病率隨 BMI 和腰圍增加而增高，BMI 和腰圍正常成人 MAFLD 患病率為 17.5%，且也與代謝紊亂有關(guān)11。

超重/肥胖人群 MAFLD 患病率為 51.6%12，MASH 患病率為 25%~30%13。

代謝綜合征

指 3 項(xiàng)及以上代謝心血管危險(xiǎn)因素的聚集狀態(tài)。代謝綜合征是 MAFLD 和心血管代謝不良結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。不論 BMI 是否正常，代謝不健康人群心血管疾?。–ardiovascular Disease，CVD）風(fēng)險(xiǎn)高于代謝健康人群。MetS 與 MAFLD 患者全因病死率及肝臟和 CVD 相關(guān)病死率增加獨(dú)立相關(guān)14-15。

血糖異常

表 3總結(jié)糖尿病前期或糖尿病患者發(fā)生 MASLD 的臨床意義。

糖尿病前期狀態(tài)

空腹血糖≥6.1 mmol/L，或者糖負(fù)荷后 2 h 血糖≥7.8 mmol/L 或糖化血紅蛋白（HbA1c）≥5.7%，或胰島素計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型 IR 指數(shù)≥2.5。

2 型糖尿病

是糖尿病最常見的類型，由高胰島素血癥和胰島素抵抗引起血糖水平升高而導(dǎo)致。T2DM 對 MAFLD 患者預(yù)后的影響高于肥胖14-15?？崭寡恰?.0 mmol/L，或者糖負(fù)荷后 2 h 血糖≥11.1 mmol/L、糖化血紅蛋白≥6.5%。

全球 T2DM 患者 MAFLD 和 MASH 匯總患病率分別為 65.0% 和 31.6%，顯著纖維化、進(jìn)展期纖維化患病率分別為 35.5% 和 15.0%16。

美國流行病學(xué)發(fā)現(xiàn)，2 型糖尿病患者中 MAFLD 的患病率為 70%，其中約一半患者為 MASH，約五分之一患者存在晚期肝纖維化17-19。

表 3 糖尿病前期及糖尿病患者發(fā)生 MAFLD 的臨床意義20患有糖尿病前期和 2 型糖尿病的成年人罹患 MAFLD 的風(fēng)險(xiǎn)最高患有糖尿病前期和 2 型糖尿病的成年人，尤其是肥胖者，應(yīng)進(jìn)行 MAFLD 和肝纖維化的風(fēng)險(xiǎn)分層嚴(yán)重肝病風(fēng)險(xiǎn)增加MAFLD 伴有臨床顯著纖維化（≥F2 期）會(huì)增加肝硬化、肝癌及整體肝臟相關(guān)死亡的風(fēng)險(xiǎn)肝移植的主要原因大約五分之一的 2 型糖尿病患者因 MAFLD 而面臨肝硬化高風(fēng)險(xiǎn)，這使其成為美國肝移植的主要原因之一。發(fā)展為廣譜共病的可能性更高M(jìn)AFLD 會(huì)增加從糖尿病前期進(jìn)展為 2 型糖尿病、心血管疾病的發(fā)生以及肝外惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)對生活質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響MAFLD 對與健康相關(guān)的生活質(zhì)量產(chǎn)生顯著影響，并構(gòu)成重大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)具有早期診斷的重要性及時(shí)識(shí)別和適當(dāng)管理可防止 MAFLD 患者的纖維化進(jìn)展為肝硬化

血脂異常

甘油三酯≥1.7 mmol/L 或接受降脂治療；高密度脂蛋白≤1.0 mmol/L（男性），≤1.3 mmol/L（女性），或接受降脂治療。在血脂異?；颊咧?，MAFLD 的患病率為 27%~92%；而在 MAFLD 患者中，69.2% 合并血脂異常21。

血壓異常

血壓≥130/85 mmHg 或接受抗高血壓治療。高血壓可增加 1.677 倍 MAFLD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)22。

過量飲酒

乙醇作為誘因、危險(xiǎn)因素、或共同病因參與 MAFLD 的發(fā)病，過量飲酒與能量過剩都可以誘發(fā)代謝紊亂并能協(xié)同損傷肝臟3-4,23；對于 MetS 特別是合并進(jìn)展期纖維化的 MAFLD 患者，即使少量飲酒也增加肝臟氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過氧化損傷和 HCC 風(fēng)險(xiǎn)3-4,23。大量飲酒指 2 年內(nèi)男性每周＞21 標(biāo)準(zhǔn)杯（10 g 乙醇），女性每周＞14 標(biāo)準(zhǔn)杯、酗酒指 2 小時(shí)內(nèi)男性＞5 標(biāo)準(zhǔn)杯，女性＞4 標(biāo)準(zhǔn)杯和終生飲酒量＞100 kg24。

不良生活方式

富含飽和脂肪和膽固醇的高熱量飲食、富含果糖的軟飲料、精加工食物，久坐或體力活動(dòng)較少。

其他危險(xiǎn)因素

長期使用脂肪生成藥物（糖皮質(zhì)激素、丙戊酸、他莫昔芬、甲氨蝶呤、胺碘酮等）、化學(xué)物質(zhì)暴露、基因 3 型丙型肝炎病毒（Hepatitis C Virus，HCV）感染、肝豆?fàn)詈俗冃?、乳糜瀉、腸道菌群失調(diào)、高尿酸血癥、睡眠呼吸暫停綜合征、紅細(xì)胞增多癥、營養(yǎng)缺乏/營養(yǎng)不良、饑餓、全胃腸外營養(yǎng)、減肥手術(shù)后體重急劇下降、脂質(zhì)代謝紊亂（β-脂蛋白缺乏血癥、低 β-脂蛋白血癥、溶酶體酸性脂肪酶缺乏癥、家族性混合型高脂血癥、脂肪代謝障礙和莫里亞克綜合征）、韋伯-克里斯汀綜合征、糖原貯積病、妊娠相關(guān)、內(nèi)分泌疾病[甲狀腺功能減退癥，多囊卵巢綜合征，生長激素缺乏癥、全垂體功能減退癥（原發(fā)性或繼發(fā)性）、庫欣綜合征]、微小核酸、DNA 甲基化、組蛋白修飾和泛素化改變等表觀遺傳因素可能參與 MAFLD 發(fā)病6,25-26。

發(fā)病機(jī)制

patatin 樣磷脂酶結(jié)構(gòu)域蛋白 3（patatin-like phospholipase domain-containing protein 3，PNPLA3）、跨膜 6 超家族成員 2（transmembrane 6 superfamily member 2，TM6SF2）、葡萄糖激酶調(diào)節(jié)蛋白（glucokinase regulatory protein，GCKR）、膜結(jié)合 O-酰基轉(zhuǎn)移酶結(jié)構(gòu)域 7（Membrane Bound O-acyltransferase Domain Containing 7，MBOAT7）；羥基類固醇 17-β 脫氫酶 13（Hydroxysteroid 17-beta Dehydrogenase-13，HSD17B13）等基因多態(tài)性增加 MASH、肝硬化和 HCC 易感性3-4。

脂肪組織功能障礙及其相關(guān) IR 和低度炎癥反應(yīng)引起肝臟甘油三酯（triglyceride，TG）合成增多及其氧化利用和轉(zhuǎn)運(yùn)減少，導(dǎo)致肝臟脂肪沉積。

腸道菌群紊亂、糖脂毒性等附加打擊通過誘發(fā)線粒體功能障礙、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、脂質(zhì)過氧化損傷等機(jī)制導(dǎo)致肝臟炎癥損傷和星狀細(xì)胞活化，從而引起 MASH 以及肝纖維化和 HCC 的發(fā)病3-4,27。

此外，脂肪沉積的肝臟還可通過 IR、糖脂代謝改變、氧化應(yīng)激和炎癥損傷參與 MetS 和 T2DM 的發(fā)病，從而形成惡性循環(huán)26,28。

流行病學(xué)

MAFLD 是全球最常見的慢性肝病和健康體檢人群血清轉(zhuǎn)氨酶增高的主要原因，現(xiàn)已取代病毒性肝炎成為我國第一大慢性肝病2,29-30。MAFLD 的發(fā)病率各不相同，但共同趨勢是患病率隨時(shí)間推移而上升。

全球流行趨勢

MAFLD 患病率因研究人群、地域和診斷方法的不同而存在差異。全球 MASH 患病率為 3%~5%。最新的 meta 分析表明，全球 MAFLD 匯總患病率估算為 32.4%12，男性患病率高于女性，患病率逐年增加，匯總患病率以拉丁美洲最高，其后依次為中東、北非、南亞、東南亞、北美、東亞地區(qū)，西歐最低31。

亞洲成人 MAFLD 匯總發(fā)病率為 46.1/1000 人年，男性高于女性；肥胖、超重患者比非肥胖或瘦人 MAFLD 風(fēng)險(xiǎn)增加 3 倍；就地域而言全球以中國 MAFLD 發(fā)病率（59.4/1000 人年）最高且患病率增幅最大29,32。

中國香港、中國臺(tái)灣、新加坡和韓國 MAFLD 人群的纖維化進(jìn)展33，預(yù)計(jì) 2019 年至 2030 年，MAFLD 病例增加 6%-20%，失代償性肝硬化病例增加 65%-100%，肝細(xì)胞癌的發(fā)病率將增加 65%-85%。

中國流行現(xiàn)狀

過去 20 年我國成人 MAFLD 匯總患病率為 29.6%，發(fā)病率為 56.7/1000 人年，男性患病率高于女性，絕經(jīng)后女性患病率顯著高于絕經(jīng)前女性和同齡男性34，肥胖、T2DM 患者 MAFLD 患病率分別為 66.2% 和 51.8%35。

建模預(yù)計(jì) 2016 年至 2030 年中國的 MAFLD 人口將增加 29.1%，達(dá)到 3.1458 億病例36。預(yù)計(jì)在同一時(shí)期，繼發(fā)于 MAFLD 的失代償性肝硬化和肝臟相關(guān)死亡人數(shù)將增加一倍。

我國不同省份和地區(qū) MAFLD 患病率存在差異，其中海南省最低，黑龍江省最高。

2017 至 2022 年我國 575 萬余例健康體檢成人基于瞬時(shí)彈性成像（transient elastography，TE）FibroTouch ?超聲衰減參數(shù)（ultrasonic attenuation parameter，UAP）和肝硬度值（liver stiffness measurement，LSM）的數(shù)據(jù)顯示，脂肪肝（UAP>244 db/m）、重度脂肪肝（UAP>296 db/m）、進(jìn)展期纖維化（LSM>10 kPa）、肝硬化（LSM>13.5?kPa）患病率分別為 44.4%、10.6%、2.9% 和 0.87%。

我國 MASH 患病率為 2.4%~6.1%。

診斷

診斷要點(diǎn)：1、臨床表現(xiàn)：①吸煙、飲酒史，飲食和運(yùn)動(dòng)情況等。②癥狀：多數(shù)患者無癥狀，部分可有疲勞、右上腹隱痛。③體格檢查：大多數(shù) MAFLD 患者查體時(shí)無異常，有些患者可能因肝臟脂肪浸潤而出現(xiàn)肝腫大，肝硬化患者可見肝掌、蜘蛛痣等體征。2、輔助檢查：根據(jù)檢測目的選擇無創(chuàng)檢查項(xiàng)目，詳見表 4。①肝脂肪變性評估：首選腹部超聲→影像學(xué)診斷脂肪肝及篩查和監(jiān)測 HCC 的首選方法；受控衰減參數(shù)→比超聲顯像診斷脂

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診斷

臨床表現(xiàn) | 輔助檢查 | 診斷路徑

鑒別診斷

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治療

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其他

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