04月27日 更新要點

重點更新藥物治療與輔助檢查策略：

1、藥物治療：

①減重藥物：推薦利拉魯肽、司美格魯肽；

②降糖藥物：GLP-1RA 用于 Child-Pugh A 級肝硬化患者，SGLT-2 抑制劑用于 Child-Pugh A 級和 B 級肝硬化患者，胰島素是目前唯一安全用于失代償期肝硬化和肝衰竭的降糖藥物；

③降脂藥物：首選他汀類；

④降壓藥物：首選 ACEI 或 ARB，合并臨床顯著門靜脈高壓者首選 NSBB。點擊查看原文

2、輔助檢查：多指南建議優(yōu)先使用 FIB-4 評估患者進展期纖維化的低中高風險，對于中高風險人群再使用瞬時彈性成像技術確認患者肝纖維化程度。點擊查看原文

基礎知識

概述

背景

脂肪性肝?。╢atty liver disease，FLD），簡稱脂肪肝，是一組由易感基因、表觀遺傳、飲食和生活方式等多因素復雜作用所致的高度異質性疾病1。其臨床分型在不斷更新（見表 1），除了酒精性肝病（alcohol related-liver disease，ALD）外，原先的非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）已被代謝相關脂肪性肝病（MAFLD）和隱源性 FLD 所取代2；而兩種及以上病因并存的混合型 FLD 并不少見，并且各種原因的脂肪肝可以發(fā)生在慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）等其他類型肝病患者3-4。

表 1 脂肪性肝病的臨床分型5分型基本概念脂肪性肝病一組以影像學彌漫性脂肪肝或病理學大泡或大泡為主的顯著肝細胞脂肪變性為主要特征的異質性疾病。? 代謝相關脂肪性肝病遺傳易感個體由于營養(yǎng)過剩和胰島素抵抗引起的慢性代謝應激性肝病。? 酒精性肝病長期過量飲酒引起的慢性進展性肝病，初期表現為單純性脂肪肝，繼續(xù)飲酒則進展為酒精性肝炎、肝纖維化和肝硬化。? 繼發(fā)性脂肪性肝病指藥物與中毒性肝?。ōh(huán)境毒素、乙胺碘呋酮、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、伊立替康、他莫昔芬、糖皮質激素等）、營養(yǎng)不良、基因 3 型 HCV 感染、肝豆狀核變性、低 β 脂蛋白血癥、先天性脂質萎縮癥、麥膠性腸病等特定原因導致的大泡性脂肪肝。? 混合型脂肪性肝病兩種及以上可以導致大泡性肝細胞脂肪變性的原因并存的慢性肝病，以肥胖、2 型糖尿病、代謝綜合征與酒精（乙醇）濫用并存最常見。? 隱源性脂肪性肝病指沒有找到任何原因的特發(fā)性脂肪肝，通常進展為代謝相關脂肪性肝病，但需警惕漏診的繼發(fā)性脂肪性肝病。特殊類型脂肪性肝病一組以微泡性肝細胞脂肪變性為特征的急性肝病，包括妊娠急性脂肪肝、HELLP 綜合征（溶血、肝酶升高和血小板減少綜合征）、瑞氏綜合征、瑞氏樣綜合征（四氯化碳、丙戊酸鈉、四環(huán)素、水楊酸鹽、磷等藥物與中毒性肝損害）、乙醇性泡沫樣肝細胞脂肪變性，以及線粒體脂肪酸氧化酶基因缺陷和急性丁型肝炎。注：HCV：丙型肝炎病毒；HELLP：溶血肝功能異常血小板減少

定義

代謝相關脂肪性肝?。╩etabolic dysfunction-associated fatty liver disease，MAFLD），又稱非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD），是遺傳易感個體由于營養(yǎng)過剩和胰島素抵抗（insulin resistance，IR）引起的慢性代謝應激性肝病，疾病譜包括代謝相關單純性脂肪肝（metabolic dysfunction-associated fatty liver，MAFL），代謝相關脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，MASH）以及肝纖維化和肝硬化，甚至肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）1,6。

MAFLD 與肥胖、代謝綜合征（metabolic syndrome，MetS）和 2 型糖尿?。╰ype-2 diabetes mellitus，T2DM）關系密切，共同促進動脈硬化性心血管?。╟ardiovascular disease，CVD）、慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）、肝臟失代償，以及肝外惡性腫瘤、肝細胞癌等惡性腫瘤的發(fā)病。

分型

MAFLD 的臨床分型見表 2。

表 2 代謝相關脂肪性肝病的臨床分型5疾病譜基本概念代謝相關脂肪肝（MAFL）MAFLD 的早期階段，影像學脂肪肝或肝活檢組織學僅有≥5% 的大泡或大泡為主的肝脂肪變性，伴或不伴肝臟非特異性炎癥。蘇木精-伊紅染色光鏡下視野內脂肪變性肝細胞占肝細胞總數的 5%～33%、34%～66%、≥67% 分別定義為輕度（S1）、中度（S2）、重度（S3）肝脂肪變性。代謝相關脂肪性肝炎（MASH）MAFLD 患者肝活檢組織學提示≥5% 肝脂肪變性與小葉內炎癥和氣球樣變性并存，根據纖維化程度可分為早期 MASH（F0～1）、纖維化性 MASH（F2～3）及 MASH 肝硬化（F4）。代謝相關脂肪性肝纖維化肝活檢組織學提示肝纖維化（F1~F3）或無創(chuàng)試驗提示進展期纖維化（≥F3）的 MAFLD 患者，伴或不伴血清肝酶增高和 MASH 的組織學特征。代謝相關脂肪性肝硬化無創(chuàng)試驗或肝活檢提示肝硬化的 MAFLD 患者，伴或不伴 MASH 的組織學特征。注：MAFLD：代謝相關脂肪性肝??；MASH：代謝相關脂肪性肝炎

危險因素

肝臟是機體調節(jié)能量和糖脂代謝的中樞器官，能量密集型飲食和久坐少動生活方式及其催生的肥胖、MetS、T2DM 是 MAFLD 的主要危險因素，脂肪組織和肝臟對營養(yǎng)素過剩的抵抗能力決定了 MAFLD 的發(fā)生和進展。男性、肥胖、糖尿病、高血壓、血脂紊亂、MetS、轉氨酶增高、過量飲酒是脂肪肝和纖維化的共同危險因素，并且脂肪肝、低白蛋白血癥、血小板計數減少、HBV 感染與進展期纖維化密切相關7。

主要危險因素

超重和肥胖

超重是 MAFLD 和心血管代謝不良結局的獨立危險因素；肥胖與發(fā)生 HCC 以及 HCC 相關死亡的風險顯著增高相關8。體質量指數（body mass index，BMI）是測量人體肥胖程度的重要指標，BMI 介于 24~27.9 kg/m2 為超重，≥28 kg/m2 為肥胖。肌少癥性肥胖指骨骼肌質量減少和功能下降與體脂含量過多并存的狀態(tài)，BMI 會低估或漏診此類肥胖。

超重與肥胖群體 MAFLD、MAFL、MASH、顯著纖維化（≥F2）、進展期纖維化（≥F3）匯總患病率相近，分別為 70.0% 和 75.3%、42.5% 和 43.1%、33.5% 和 33.7%、20.3% 和 21.6%，以及 6.7% 和 6.9%9。

全球 19.2% 的 MAFLD 患者 BMI 正常（"瘦人"），40.8% 的患者 BMI 未達到肥胖標準；一般人群非肥胖 MAFLD 和瘦人 MAFLD 患病率分別為 12.1% 和 5.1%；非肥胖或瘦人 MAFLD 患者 39.0% 有 MASH，29.2% 有顯著纖維化，3.2% 有肝硬化，年齡（>40 歲）和代謝紊亂與 MAFLD 患者纖維化獨立相關10。

上海健康體檢成人 MAFLD 患病率隨 BMI 和腰圍增加而增高，BMI 和腰圍正常成人 MAFLD 患病率為 17.5%，且也與代謝紊亂有關11。

超重/肥胖人群 MAFLD 患病率為 51.6%12，MASH 患病率為 25%~30%13。

代謝綜合征

指 3 項及以上代謝心血管危險因素的聚集狀態(tài)。代謝綜合征是 MAFLD 和心血管代謝不良結局的獨立危險因素。不論 BMI 是否正常，代謝不健康人群心血管疾?。–ardiovascular Disease，CVD）風險高于代謝健康人群。MetS 與 MAFLD 患者全因病死率及肝臟和 CVD 相關病死率增加獨立相關14-15。

血糖異常

表 3總結糖尿病前期或糖尿病患者發(fā)生 MASLD 的臨床意義。

糖尿病前期狀態(tài)

空腹血糖≥6.1 mmol/L，或者糖負荷后 2 h 血糖≥7.8 mmol/L 或糖化血紅蛋白（HbA1c）≥5.7%，或胰島素計算穩(wěn)態(tài)模型 IR 指數≥2.5。

2 型糖尿病

是糖尿病最常見的類型，由高胰島素血癥和胰島素抵抗引起血糖水平升高而導致。T2DM 對 MAFLD 患者預后的影響高于肥胖14-15?？崭寡恰?.0 mmol/L，或者糖負荷后 2 h 血糖≥11.1 mmol/L、糖化血紅蛋白≥6.5%。

全球 T2DM 患者 MAFLD 和 MASH 匯總患病率分別為 65.0% 和 31.6%，顯著纖維化、進展期纖維化患病率分別為 35.5% 和 15.0%16。

美國流行病學發(fā)現，2 型糖尿病患者中 MAFLD 的患病率為 70%，其中約一半患者為 MASH，約五分之一患者存在晚期肝纖維化17-19。

表 3 糖尿病前期及糖尿病患者發(fā)生 MAFLD 的臨床意義20患有糖尿病前期和 2 型糖尿病的成年人罹患 MAFLD 的風險最高患有糖尿病前期和 2 型糖尿病的成年人，尤其是肥胖者，應進行 MAFLD 和肝纖維化的風險分層嚴重肝病風險增加MAFLD 伴有臨床顯著纖維化（≥F2 期）會增加肝硬化、肝癌及整體肝臟相關死亡的風險肝移植的主要原因大約五分之一的 2 型糖尿病患者因 MAFLD 而面臨肝硬化高風險，這使其成為美國肝移植的主要原因之一。發(fā)展為廣譜共病的可能性更高MAFLD 會增加從糖尿病前期進展為 2 型糖尿病、心血管疾病的發(fā)生以及肝外惡性腫瘤的風險對生活質量產生負面影響MAFLD 對與健康相關的生活質量產生顯著影響，并構成重大經濟負擔具有早期診斷的重要性及時識別和適當管理可防止 MAFLD 患者的纖維化進展為肝硬化

血脂異常

甘油三酯≥1.7 mmol/L 或接受降脂治療；高密度脂蛋白≤1.0 mmol/L（男性），≤1.3 mmol/L（女性），或接受降脂治療。在血脂異?；颊咧校琈AFLD 的患病率為 27%~92%；而在 MAFLD 患者中，69.2% 合并血脂異常21。

血壓異常

血壓≥130/85 mmHg 或接受抗高血壓治療。高血壓可增加 1.677 倍 MAFLD 發(fā)病風險22。

過量飲酒

乙醇作為誘因、危險因素、或共同病因參與 MAFLD 的發(fā)病，過量飲酒與能量過剩都可以誘發(fā)代謝紊亂并能協同損傷肝臟3-4,23；對于 MetS 特別是合并進展期纖維化的 MAFLD 患者，即使少量飲酒也增加肝臟氧化應激、脂質過氧化損傷和 HCC 風險3-4,23。大量飲酒指 2 年內男性每周＞21 標準杯（10 g 乙醇），女性每周＞14 標準杯、酗酒指 2 小時內男性＞5 標準杯，女性＞4 標準杯和終生飲酒量＞100 kg24。

不良生活方式

富含飽和脂肪和膽固醇的高熱量飲食、富含果糖的軟飲料、精加工食物，久坐或體力活動較少。

其他危險因素

長期使用脂肪生成藥物（糖皮質激素、丙戊酸、他莫昔芬、甲氨蝶呤、胺碘酮等）、化學物質暴露、基因 3 型丙型肝炎病毒（Hepatitis C Virus，HCV）感染、肝豆狀核變性、乳糜瀉、腸道菌群失調、高尿酸血癥、睡眠呼吸暫停綜合征、紅細胞增多癥、營養(yǎng)缺乏/營養(yǎng)不良、饑餓、全胃腸外營養(yǎng)、減肥手術后體重急劇下降、脂質代謝紊亂（β-脂蛋白缺乏血癥、低 β-脂蛋白血癥、溶酶體酸性脂肪酶缺乏癥、家族性混合型高脂血癥、脂肪代謝障礙和莫里亞克綜合征）、韋伯-克里斯汀綜合征、糖原貯積病、妊娠相關、內分泌疾病[甲狀腺功能減退癥，多囊卵巢綜合征，生長激素缺乏癥、全垂體功能減退癥（原發(fā)性或繼發(fā)性）、庫欣綜合征]、微小核酸、DNA 甲基化、組蛋白修飾和泛素化改變等表觀遺傳因素可能參與 MAFLD 發(fā)病6,25-26。

發(fā)病機制

patatin 樣磷脂酶結構域蛋白 3（patatin-like phospholipase domain-containing protein 3，PNPLA3）、跨膜 6 超家族成員 2（transmembrane 6 superfamily member 2，TM6SF2）、葡萄糖激酶調節(jié)蛋白（glucokinase regulatory protein，GCKR）、膜結合 O-?；D移酶結構域 7（Membrane Bound O-acyltransferase Domain Containing 7，MBOAT7）；羥基類固醇 17-β 脫氫酶 13（Hydroxysteroid 17-beta Dehydrogenase-13，HSD17B13）等基因多態(tài)性增加 MASH、肝硬化和 HCC 易感性3-4。

脂肪組織功能障礙及其相關 IR 和低度炎癥反應引起肝臟甘油三酯（triglyceride，TG）合成增多及其氧化利用和轉運減少，導致肝臟脂肪沉積。

腸道菌群紊亂、糖脂毒性等附加打擊通過誘發(fā)線粒體功能障礙、內質網應激、脂質過氧化損傷等機制導致肝臟炎癥損傷和星狀細胞活化，從而引起 MASH 以及肝纖維化和 HCC 的發(fā)病3-4,27。

此外，脂肪沉積的肝臟還可通過 IR、糖脂代謝改變、氧化應激和炎癥損傷參與 MetS 和 T2DM 的發(fā)病，從而形成惡性循環(huán)26,28。

流行病學

MAFLD 是全球最常見的慢性肝病和健康體檢人群血清轉氨酶增高的主要原因，現已取代病毒性肝炎成為我國第一大慢性肝病2,29-30。MAFLD 的發(fā)病率各不相同，但共同趨勢是患病率隨時間推移而上升。

全球流行趨勢

MAFLD 患病率因研究人群、地域和診斷方法的不同而存在差異。全球 MASH 患病率為 3%~5%。最新的 meta 分析表明，全球 MAFLD 匯總患病率估算為 32.4%12，男性患病率高于女性，患病率逐年增加，匯總患病率以拉丁美洲最高，其后依次為中東、北非、南亞、東南亞、北美、東亞地區(qū)，西歐最低31。

亞洲成人 MAFLD 匯總發(fā)病率為 46.1/1000 人年，男性高于女性；肥胖、超重患者比非肥胖或瘦人 MAFLD 風險增加 3 倍；就地域而言全球以中國 MAFLD 發(fā)病率（59.4/1000 人年）最高且患病率增幅最大29,32。

中國香港、中國臺灣、新加坡和韓國 MAFLD 人群的纖維化進展33，預計 2019 年至 2030 年，MAFLD 病例增加 6%-20%，失代償性肝硬化病例增加 65%-100%，肝細胞癌的發(fā)病率將增加 65%-85%。

中國流行現狀

過去 20 年我國成人 MAFLD 匯總患病率為 29.6%，發(fā)病率為 56.7/1000 人年，男性患病率高于女性，絕經后女性患病率顯著高于絕經前女性和同齡男性34，肥胖、T2DM 患者 MAFLD 患病率分別為 66.2% 和 51.8%35。

建模預計 2016 年至 2030 年中國的 MAFLD 人口將增加 29.1%，達到 3.1458 億病例36。預計在同一時期，繼發(fā)于 MAFLD 的失代償性肝硬化和肝臟相關死亡人數將增加一倍。

我國不同省份和地區(qū) MAFLD 患病率存在差異，其中海南省最低，黑龍江省最高。

2017 至 2022 年我國 575 萬余例健康體檢成人基于瞬時彈性成像（transient elastography，TE）FibroTouch ?超聲衰減參數（ultrasonic attenuation parameter，UAP）和肝硬度值（liver stiffness measurement，LSM）的數據顯示，脂肪肝（UAP>244 db/m）、重度脂肪肝（UAP>296 db/m）、進展期纖維化（LSM>10 kPa）、肝硬化（LSM>13.5?kPa）患病率分別為 44.4%、10.6%、2.9% 和 0.87%。

我國 MASH 患病率為 2.4%~6.1%。

診斷

診斷要點：1、臨床表現：①吸煙、飲酒史，飲食和運動情況等。②癥狀：多數患者無癥狀，部分可有疲勞、右上腹隱痛。③體格檢查：大多數 MAFLD 患者查體時無異常，有些患者可能因肝臟脂肪浸潤而出現肝腫大，肝硬化患者可見肝掌、蜘蛛痣等體征。2、輔助檢查：根據檢測目的選擇無創(chuàng)檢查項目，詳見表 4。①肝脂肪變性評估：首選腹部超聲→影像學診斷脂肪肝及篩查和監(jiān)測 HCC 的首選方法；受控衰減參數→比超聲顯像診斷脂

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《2023年國際多學科專家共識： 代謝相關脂肪性肝病和心血管疾病風險》摘譯

網址: 代謝相關脂肪性肝病 http://m.u1s5d6.cn/newsview1778661.html