新輔助治療，是相對于“術(shù)后”輔助治療的另一種“輔助性”的治療方案，和“輔助治療”最大的區(qū)別在于，“新輔助”是在手術(shù)之前進(jìn)行的，而“輔助治療”則是在術(shù)后。  

根據(jù)不同的腫瘤類型，新輔助治療手段可能是化療，內(nèi)分泌藥物，靶向藥物，免疫藥物，甚至是放療。  

新輔助治療并不適用于所有患者，最常使用新輔助治療的癌種，包括了乳腺癌、膀胱癌、肺癌、結(jié)直腸癌、腦瘤等。  

為什么要用新輔助治療呢？

早期腫瘤患者無需進(jìn)行新輔助治療，而晚期患者由于失去了根治腫瘤的機(jī)會，臨床也不建議采取新輔助治療，   局部晚期腫瘤患者是新輔助治療的適用人群。  

整體而言，   新輔助治療目的是使腫瘤縮小，殺滅看不見的轉(zhuǎn)移細(xì)胞，提高整體治療效果。   對于不同的患者，使用新輔助治療主要目的有所不同。  

讓本來不能手術(shù)的患者能夠手術(shù)。 通過新輔助治療讓腫瘤降期，使不能手術(shù)的腫瘤轉(zhuǎn)化為可手術(shù)的；

讓本來需要全切的患者保住器官。 通過新輔助治療讓腫瘤縮小，手術(shù)可能變得更容易。比如將需要全切的乳腺癌轉(zhuǎn)化為可保乳的情況，提高外科手術(shù)效果和患者生活質(zhì)量；

了解患者腫瘤對什么藥物敏感。 通過新輔助治療，可以評估腫瘤對某些藥物是否會響應(yīng)，為手術(shù)后進(jìn)一步治療提供依據(jù)。 

很多研究顯示，使用新輔助治療后，達(dá)到病理學(xué)完全緩解（pCR）的患者治療效果更好，無進(jìn)展生存期更長。  

免疫治療通過激活機(jī)體免疫抗腫瘤反應(yīng)，從而達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的目的。抗PD-1/PD-L1療法等的批準(zhǔn)上市，使得腫瘤治療步入免疫治療時代。目前所有進(jìn)行過的研究表明，新輔助免疫治療聯(lián)合化療的療效最優(yōu)，優(yōu)于手術(shù)前單獨使用化療或單獨使用免疫治療。  

新輔助免疫聯(lián)合治療最新進(jìn)展

肺癌新輔助免疫+化療：較單化療延長11個月

手術(shù)治療是可切除非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的主要治療策略，但手術(shù)后仍有30%-77%患者可能復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)期生存率較差。研究顯示，術(shù)后腫瘤細(xì)胞的微轉(zhuǎn)移是術(shù)后復(fù)發(fā)的主要原因之一。而   術(shù)前新輔助治療可減少腫瘤負(fù)荷，可潛在增加手術(shù)可操作性和根除微轉(zhuǎn)移。   

CheckMate -816全球大型臨床研究，評估了術(shù)前三個療程納武利尤單抗（PD-1單抗）聯(lián)合化療新輔助治療對比化療，用于可手術(shù)NSCLC患者的療效和安全性。CheckMate -816研究主要終點結(jié)果顯示：術(shù)前接受納武利尤單抗聯(lián)合化療新輔助治療的患者中，有24%在手術(shù)切除的原發(fā)灶和淋巴結(jié)標(biāo)本中均未發(fā)現(xiàn)存活腫瘤細(xì)胞，即達(dá)到病理學(xué)完全緩解（pCR），這一比例是化療組（2.2%）近11倍。   納武利尤單抗聯(lián)合化療可顯著延長患者中位無事件生存期（EFS）至31.6個月 ，較單用化療（20.8個月）延長近11個月，可降低37%的疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險。  

新輔助免疫聯(lián)合治療的EFS  

2023年1月17日，納武利尤單抗獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)新增適應(yīng)癥：聯(lián)合含鉑雙藥化療，用于可切除的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者的新輔助治療，無論PD-L1表達(dá)水平。   這是中國首個且目前唯一獲批用于NSCLC新輔助治療的免疫腫瘤療法。  

在肺癌新輔助治療賽道上，中國團(tuán)隊也取得喜人的進(jìn)展。3月2日，赫捷院士團(tuán)隊   在JTO雜志在線發(fā)表了關(guān)于新輔助免疫聯(lián)合策略的II期研究進(jìn)展。在65例可切除IIA-IIIB期NSCLC患者中，術(shù)前接受卡瑞利珠單抗（PD-1單抗）+阿帕替尼，后續(xù)接受了手術(shù)。研究結(jié)果顯示，37例（57%）患者達(dá)到MPR，其中15例（23%）獲得病理學(xué)完全緩解（pCR）。在鱗狀NSCLC中觀察到患者的病理緩解優(yōu)于腺癌（MPR：64% vs 25%；pCR：23% vs 0%），影像學(xué)客觀緩解率為 52%。  

新輔助治療+手術(shù)治療后的病理緩解瀑布圖  

新輔助卡瑞利珠單抗+阿帕替尼在可切除IIA-IIIB 期 NSCLC 患者中顯示出較好的抗腫瘤活性和安全性。結(jié)果提示，該聯(lián)合方案可能是該類患者的潛在治療選擇。  

腸癌新輔助免疫+放化療：對微衛(wèi)星穩(wěn)定人群也有效

盡管免疫治療在dMMR/MSI-H的結(jié)直腸癌患者群體中取得了令人滿意的結(jié)果，但MSI-H/dMMR僅出現(xiàn)在15%~20%的Ⅱ/Ⅲ期及5%的Ⅳ期結(jié)直腸癌患者中，而絕大部分患者表現(xiàn)為對免疫治療不敏感的微衛(wèi)星穩(wěn)定(MSS)或錯配修復(fù)正常(pMMR)類型，因此如何通過聯(lián)合治療來提高pMMR/MSS人群免疫治療的療效已成為目前直腸癌研究的熱點與難點。   

大量研究表明，PD-1/PD-L1聯(lián)合放療可以對局部和遠(yuǎn)處腫瘤產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤作用。在直腸癌術(shù)前新輔助放化療模式中聯(lián)合使用PD-1/PD-L1可能會是未來新的突破方向。  

VOLTAGE-A研究(NCT02948348)探索了術(shù)前長程新輔助放化療序貫納武單抗單藥（PD-1單抗）治療局部晚期直腸癌的臨床療效和安全性。先使用放化療輔助治療，完成后14天內(nèi)開始使用納武單抗。  

研究納入了42例cT3~4Nany M0期的中低位直腸癌患者，其中37例受試者為MSS型，pCR率30%；5例受試者為MSI-H型，pCR率60%。MSS型患者中，PD-L1＋亞組的pCR率達(dá)75%，PD-L1-亞組的pCR率僅17%；   CD8＋T細(xì)胞/調(diào)節(jié)T細(xì)胞(CD8/eTreg)≥2.5亞組的pCR率達(dá)78%，CD8/eTreg<2.5亞組的pCR率僅13%。  

術(shù)前放化療加鞏固納武利尤單抗單藥治療  

該研究結(jié)果提示PD-1/PD-L1抑制劑在直腸癌新輔助治療中具有重要作用，pMMR/MSS型直腸癌患者也可能獲益；MSS型直腸癌患者群體中，PD-L1＋和高CD8/eTreg比值是免疫治療獲益的預(yù)測指標(biāo)。

2021年ASCO大會公布了一項中國研究團(tuán)隊的II期臨床研究——探索化療和PD-1的使用順序?qū)植客砥谑彻馨┬螺o助治療效果的影響，給我們帶來一些啟示。  

研究計劃納入30例T3，T4或淋巴結(jié)陽性的食管鱗癌患者，分配至序貫治療組（n=15，化療后2天給予特瑞普利單抗（PD-1單抗））和同時治療組（n=15，同一天給予特瑞普利單抗和化療）。  

療效評估：序貫治療組和同時治療組的pCR率分別為36.4％和7.7％。序貫治療組的pCR率有更佳的趨勢 (p=0.079)，但兩組的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。  

免疫治療給藥時間不同，療效也不同  

研究發(fā)現(xiàn)，特瑞普利單抗聯(lián)合化療新輔助治療局部晚期食管鱗癌，免疫與化療間隔48小時，相比同時給藥，可獲得更高的病理完全緩解率，延遲抗PD-1抗體的應(yīng)用可能更有利于協(xié)同作用。  

免疫治療單抗給藥的時間不同，療效也有所不同?？赡艿淖饔脵C(jī)制是：活性恢復(fù)的T淋巴細(xì)胞很容易受到化療藥物的殺傷，因此在化療藥物在體內(nèi)代謝完畢后再應(yīng)用抗PD-1抗體，能最大限度地減少化療對T細(xì)胞的殺傷，更大程度地發(fā)揮抗PD-1抗體的治療效果。    

總結(jié)

現(xiàn)在的腫瘤治療越來越強(qiáng)調(diào)內(nèi)科、外科、放療科和病理科等多學(xué)科的配合，盡可能的最大化患者的生存時間，最大化患者的生存質(zhì)量。  

在這個理念的指導(dǎo)下，新輔助治療、輔助治療等概念開始逐漸興起。如NK、CIK、DC-CIK等免疫細(xì)胞治療聯(lián)合傳統(tǒng)治療手段，可以對傳統(tǒng)治療手段增效，延長患者生存時間，降低傳統(tǒng)療法的副作用，改善患者生存質(zhì)量。  

隨著“腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療”概念的出現(xiàn)，新輔助手段也越來越豐富，曾經(jīng)只有化療，而現(xiàn)在是基于分子亞型的精準(zhǔn)治療，可以使用靶向治療、免疫治療聯(lián)合化療等。不斷改進(jìn)的新輔助治療，將越來越多實現(xiàn)給腫瘤降期，從而可進(jìn)行根治性切除手術(shù)，給患者帶來福音。  

參考文獻(xiàn)：  

1. Preoperative Chemoradiotherapy plus Nivolumab before Surgery in Patients with Microsatellite Stable and Microsatellite Instability-High Locally Advanced Rectal Cancer.Clin Cancer Res.2022  

2. Efficacy, Safety, and Biomarker Analysis of Neoadjuvant Camrelizumab and Apatinib in Patients with Resectable Non-Small-Cell Lung Cancer: A Phase 2 Clinical Trial, Journal of Thoracic Oncology .2023  

3. Nivolumab (NIVO) + platinum-doublet chemotherapy (chemo) vs chemo as neoadjuvant treatment for resectable (IB-IIIA) non-small cell lung cancer (NSCLC): Event-free survival (EFS) results from the phase 3 CheckMate 816 trial.AACR.2022  

4.CALGB80403 (Alliance)/E1206: A Randomized Phase II Study of Three ChemotherapyRegimens Plus Cetuximab in Metastatic Esophageal and Gastroesophageal JunctionCancers[J]. J Clin Oncol, 2016  

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