Th17細胞作為炎癥細胞，腫瘤微環(huán)境對其的影響代表著與炎癥之間共享的分子、細胞因子和信號通路。同時，由于Th17細胞缺乏特異性的辨別能力，其功能的發(fā)揮是較多依賴TME對其影響的。

（一）代謝產(chǎn)物的影響

（1）糖酵解代謝：對Th17細胞的作用是多重的

使Th17抗腫瘤：在結(jié)直腸癌中，活性氧簇(ROS)水平的升高破壞了糖酵解和PKM2依賴的STAT3的磷酸化，從而抑制了Th17細胞的分化。激活PRAK-NRF2-ROS軸可以抑制ROS的產(chǎn)生，促進Th17細胞的分化，從而誘導(dǎo)抗腫瘤效應(yīng)；

使Th17促腫瘤：結(jié)直腸癌中也存在致病的Th17細胞，會抑制主動糖酵解途徑，從而增強炎癥反應(yīng)，促進疾病進展。這些Th17細胞的起源可能與Treg細胞的轉(zhuǎn)分化有關(guān)。

活躍的糖酵解環(huán)境在Th17細胞的抗腫瘤作用中起著一定的作用，但它不足以維持其長期的抗腫瘤效果。研究表明，Th17細胞在糖酵解和氧化磷酸化(OXPHOS)代謝條件下可以分泌IL-17和低水平的IFN-γ。

在腫瘤微環(huán)境中，OXPHOS介導(dǎo)的bclxl的誘導(dǎo)和BIM的抑制有助于Th17細胞的存活和防止細胞凋亡。此外，OXPHOS還可以促進Th17細胞對谷氨酰胺的利用，促進其分化。

促分化：OXPHOS可以提高Th17細胞對谷氨酰胺的利用，促進其分化。

弱可誘導(dǎo)T細胞共刺激因子(ICOS)信號或低TCR信號可顯著增強Th17細胞的抗腫瘤活性，表現(xiàn)出記憶表型，依賴糖酵解和氧化磷酸化。

（2）VD代謝

維生素D及其代謝產(chǎn)物可通過VDR介導(dǎo)骨橋蛋白的表達，從而募集Th17細胞，促進腫瘤進展。骨橋蛋白可作為腫瘤相關(guān)的炎癥介質(zhì)，促進腫瘤轉(zhuǎn)移。

（二）腫瘤抗原

腫瘤相關(guān)抗原也可以影響Th17細胞的分化和增殖。不過同樣作為T細胞，腫瘤表面能結(jié)合的Th17細胞相關(guān)抗原與CD8+ T細胞一樣有限，影響其浸潤和影響。不過有觀察到，在前列腺癌

骨轉(zhuǎn)移過程中發(fā)生的骨吸收過程釋能激活隱藏抗原，放出大量的TGF-β和IL-6，從而激活Th17細胞。

（三）微生物群落

Th17細胞被觀察到介導(dǎo)在微生物相關(guān)炎癥反應(yīng)向癌癥進展的轉(zhuǎn)變過程中長期存在，可能起到重要作用。例如幽門螺桿菌在胃癌中的存在也促進了Th17細胞的發(fā)展，有助于腫瘤的形成；從結(jié)直腸腺瘤到結(jié)直腸癌的過程中也觀察到了Th17細胞的存在。

目前認為腸道微生物群落的影響主要針對的是MyD88刺激Th17細胞分化的過程。

MyD88對Th17細胞分化的刺激作用可分為兩部分：首先Th17細胞通過IL-1實現(xiàn)極化，然后再通過IL-23激活mTOR信號通路，進一步促進Th17細胞分化。

小鼠結(jié)腸癌模型顯示：共生微生物區(qū)系可被Toll樣受體識別，Toll樣受體刺激MyD88，導(dǎo)致激活CD4+T細胞表面的IL-1R和IL-23R，進而上調(diào)mTOR的表達，促進Th17細胞分泌IL-17，從而促進腫瘤進展。因此這種促腫瘤作用可以被抗生素治療所抑制。

不過同時，腸道微生物區(qū)系也會通過抑制IL-6和IL-1的水平，從而抑制Th17細胞的分化，促進腫瘤進展。因此，到底是根據(jù)什么通路的影響，還是取決于TME中細胞因子的分泌水平。

腫瘤在為自己創(chuàng)造合適的微環(huán)境的同時吸引Th17細胞。隨后，腫瘤可以利用對自己有利的信號通路，取代身體發(fā)送給Th17細胞的正常信號，從而利用Th17細胞促進腫瘤生長。

例如：巨噬細胞移動抑制因子(MIF)在TME分泌TGF-β、IL-6和IL-1等細胞因子的時候，也會激活NF-kB、STAT3、PI3K/AKT和MAPK (ERK1/2)等信號通路，促進Th17分化。

TME中的NLRP3可誘導(dǎo)IL-1b的激活，進而激活RORgt促進Th17細胞分泌IL-22，從而促進疾病進展。

在結(jié)直腸癌微環(huán)境中，肝激酶B1缺乏的DC細胞可以通過激活I(lǐng)L-6-STAT3軸和促進Th17細胞分化來促進腫瘤進展。

（四）影響Th17細胞轉(zhuǎn)分化帶來抗腫瘤功能

Th17在腫瘤中也并不總是起到促瘤作用，這主要是由于其轉(zhuǎn)分化受到TME的影響。

Th17細胞可以被誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化為Tfh細胞、Th2細胞、Treg細胞和Th1細胞。在這種情況下，Th17細胞可以同時具有Th17細胞和轉(zhuǎn)化細胞的特征和功能。

在胰腺癌中，已發(fā)現(xiàn)存在Th17.1細胞表型。RIP1i介導(dǎo)的巨噬細胞重編程導(dǎo)致CD4+T細胞表型重塑，導(dǎo)致高共表達的IFN-γ、IL-17、T-bet和RORgt。這些細胞失去了與IL-17+ Th17細胞相關(guān)的促腫瘤能力，而獲得了產(chǎn)生IFN-γ和記憶表型的Th1細胞的抗腫瘤能力。

Immunology

參考文獻：

1.Xing J, Man C, Liu Y, Zhang Z and Peng H (2023) Factors impacting the benefits and pathogenicity of Th17 cells in the tumor microenvironment. Front. Immunol. 14:1224269. doi: 10.3389/fimmu.2023.1224269

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來源：閑談 Immunology 2023-09-11

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