首頁(yè) 資訊糖酵解研究的新進(jìn)展：從機(jī)制到疾病治療潛力

糖酵解研究的新進(jìn)展：從機(jī)制到疾病治療潛力

來(lái)源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2025年09月07日 14:34

近年來(lái)，糖酵解領(lǐng)域的研究因其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的顯著潛力而備受矚目，吸引了國(guó)家自然科學(xué)基金的廣泛關(guān)注，并有多項(xiàng)研究項(xiàng)目因此獲得了資助。

糖酵解，這一生物體內(nèi)的關(guān)鍵代謝過(guò)程，將葡萄糖高效轉(zhuǎn)化為丙酮酸，并釋放出少量能量和還原型煙酰胺腺嘌呤核苷酸。在缺氧環(huán)境下，這一過(guò)程顯得尤為關(guān)鍵，因?yàn)樗试S細(xì)胞在無(wú)氧狀態(tài)下持續(xù)產(chǎn)生能量。糖酵解包含多個(gè)核心步驟：首先，葡萄糖通過(guò)磷酸化和異構(gòu)化轉(zhuǎn)化為葡萄糖-6-磷酸，再進(jìn)一步轉(zhuǎn)變?yōu)楣?6-磷酸；隨后，果糖-1,6-二磷酸經(jīng)過(guò)裂解，生成兩個(gè)三碳分子。最終，通過(guò)一系列反應(yīng)，這些分子被轉(zhuǎn)化為丙酮酸，同時(shí)釋放出ATP和NADH。

糖酵解與眾多疾病息息相關(guān)，特別是在癌癥、糖尿病和心血管疾病領(lǐng)域。例如，癌癥細(xì)胞會(huì)利用糖酵解來(lái)滿足其快速生長(zhǎng)的能量需求，即使在充足氧氣的情況下也會(huì)進(jìn)行這一過(guò)程，被稱為“沃伯格效應(yīng)”。糖尿病患者的胰島素抵抗或分泌不足會(huì)干擾糖酵解的正常進(jìn)行，導(dǎo)致能量供應(yīng)不足和高血糖。而在心血管疾病中，心肌細(xì)胞可能會(huì)因缺氧而依賴糖酵解來(lái)維持功能，但長(zhǎng)時(shí)間的無(wú)氧糖酵解會(huì)積累酸性代謝產(chǎn)物，進(jìn)一步損害心肌細(xì)胞。

腫瘤細(xì)胞有氧糖酵解特異激活的新機(jī)制

糖酵解為何受到如此關(guān)注？這背后有多重原因。首先，糖酵解途徑的深入研究對(duì)于推動(dòng)細(xì)胞代謝機(jī)制的基礎(chǔ)科學(xué)研究至關(guān)重要，進(jìn)而揭示生命活動(dòng)的內(nèi)在規(guī)律。其次，糖酵解過(guò)程中的關(guān)鍵酶和調(diào)控因子已逐漸成為眾多疾病，特別是癌癥和代謝性疾病治療的重要靶點(diǎn)。通過(guò)抑制這些關(guān)鍵酶，可以有效地阻斷腫瘤細(xì)胞的能量供應(yīng)，為治療提供新策略。此外，糖酵解研究還為藥物開發(fā)提供了新的方向，科學(xué)家們可以據(jù)此設(shè)計(jì)和開發(fā)出能夠調(diào)節(jié)糖酵解途徑、治療相關(guān)疾病的藥物，從而提升患者的生活質(zhì)量。綜上所述，糖酵解不僅是我們理解生物化學(xué)過(guò)程的基礎(chǔ)概念，也是醫(yī)學(xué)研究和藥物開發(fā)領(lǐng)域的前沿?zé)狳c(diǎn)。

腫瘤細(xì)胞有氧糖酵解特異激活的新機(jī)制

糖酵解，這一細(xì)胞內(nèi)的基礎(chǔ)代謝過(guò)程，近年來(lái)備受科研領(lǐng)域的關(guān)注。其背后的原因多方面的：首先，深入探究糖酵解途徑對(duì)于推動(dòng)細(xì)胞代謝機(jī)制的基礎(chǔ)研究、揭示生命活動(dòng)的內(nèi)在規(guī)律具有重要意義；其次，糖酵解過(guò)程中的關(guān)鍵酶和調(diào)控因子已成為眾多疾病，尤其是癌癥和代謝性疾病治療的重要靶點(diǎn)，通過(guò)抑制這些關(guān)鍵酶，可以有效阻斷腫瘤細(xì)胞的能量供應(yīng)，為治療提供新策略；此外，糖酵解研究還為藥物開發(fā)提供了新的方向，科學(xué)家們據(jù)此設(shè)計(jì)和開發(fā)的藥物有望調(diào)節(jié)糖酵解途徑、治療相關(guān)疾病，從而提升患者的生活質(zhì)量。綜上所述，糖酵解不僅是理解生物化學(xué)過(guò)程的基礎(chǔ)概念，更是醫(yī)學(xué)研究和藥物開發(fā)領(lǐng)域的前沿?zé)狳c(diǎn)。

2. EGR1通過(guò)轉(zhuǎn)錄下調(diào)PFKL抑制HCC生長(zhǎng)和有氧糖酵解

背景：肝細(xì)胞癌（HCC）是一個(gè)全球公共衛(wèi)生難題，其當(dāng)前治療效果欠佳且治療靶點(diǎn)有限。本研究旨在探討早期生長(zhǎng)反應(yīng)1（EGR1）作為HCC的轉(zhuǎn)錄因子靶標(biāo)的作用，并評(píng)估其作為基因治療靶點(diǎn)的潛力。

方法：通過(guò)體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，我們研究了EGR1對(duì)HCC生長(zhǎng)的影響。利用小鼠HCC模型和人類類器官技術(shù)，我們?cè)u(píng)估了EGR1基因療法在HCC治療中的潛力。同時(shí)，深入探討了EGR1調(diào)控基因表達(dá)和抑制HCC生長(zhǎng)的分子機(jī)制。

結(jié)果：我們發(fā)現(xiàn)，HCC中EGR1的表達(dá)水平顯著降低，這促進(jìn)了HCC細(xì)胞的增殖和腫瘤的生長(zhǎng)。相反，EGR1的過(guò)表達(dá)則抑制了HCC細(xì)胞的增殖和腫瘤的發(fā)展。此外，通過(guò)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，EGR1基因療法對(duì)HCC具有顯著的療效，進(jìn)一步證實(shí)了EGR1在HCC中的抗癌作用。

機(jī)理研究顯示，EGR1與肝型磷酸果糖激酶-1啟動(dòng)子區(qū)（PFKL）相互作用，從而抑制了PFKL基因的表達(dá)和其介導(dǎo)的有氧糖酵解。此外，我們還發(fā)現(xiàn)，EGR1能增加HCC細(xì)胞和異種移植腫瘤對(duì)索拉非尼的敏感性。

結(jié)論：綜上所述，我們的研究揭示了EGR1作為HCC腫瘤抑制基因的治療潛力，為HCC患者提供了新的治療選擇和希望。

2024年1月

3. AKT1通過(guò)磷酸化細(xì)胞質(zhì)ME2促進(jìn)腫瘤細(xì)胞糖酵解

發(fā)文期刊：《Nature Communications》IF：16.6

摘要：腫瘤細(xì)胞常依賴于有氧糖酵解來(lái)滿足其高能量和生物合成需求，但糖酵解的調(diào)控機(jī)制及其與腫瘤細(xì)胞其他代謝途徑的協(xié)同作用尚不清楚。本文揭示了AKT1通過(guò)磷酸化細(xì)胞質(zhì)蘋果酸酶2（ME2）來(lái)誘導(dǎo)線粒體代謝向糖酵解的轉(zhuǎn)換。這種轉(zhuǎn)換依賴于ME2的全長(zhǎng)形式（ME2fl），它能夠增強(qiáng)糖酵解的表型。具體來(lái)說(shuō)，AKT1在ME2fl的N末端線粒體定位信號(hào)肽的絲氨酸9處進(jìn)行磷酸化，從而阻止其線粒體易位。與調(diào)控三羧酸（TCA）循環(huán)的線粒體ME2不同，ME2fl作為支架，將關(guān)鍵的糖酵解酶如磷酸果糖激酶（PFKL）、甘油醛-3-磷酸脫氫酶（GAPDH）和丙酮酸激酶M2（PKM2）以及乳酸脫氫酶A（LDHA）聚集在一起，促進(jìn)胞質(zhì)溶膠中的糖酵解。因此，AKT1通過(guò)磷酸化ME2fl增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞在體內(nèi)外的糖酵解能力，揭示了AKT1介導(dǎo)的ME2亞細(xì)胞易位轉(zhuǎn)換在腫瘤細(xì)胞代謝適應(yīng)中的關(guān)鍵作用。

4. Serum amyloid A facilitates glycolysis in neutrophils during resistance to PD-1 blockade in hepatocellular carcinoma

發(fā)文期刊：《Nature Communications》IF：16.6

摘要：肝細(xì)胞癌（HCC）對(duì)程序性死亡受體1（PD-1）阻斷治療的反應(yīng)差異顯著。本研究揭示，血清淀粉樣蛋白A（SAA）的循環(huán)水平在預(yù)測(cè)HCC對(duì)抗PD-1治療的耐藥性方面具有顯著價(jià)值，特別是當(dāng)其濃度超過(guò)20.0mg/L時(shí)。進(jìn)一步研究顯示，在PD-1抑制后疾病進(jìn)展的患者中，瘤周SAA的表達(dá)與循環(huán)SAA水平呈現(xiàn)出高度相關(guān)性。體外實(shí)驗(yàn)表明，SAA能夠誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞通過(guò)LDHA/STAT3途徑激活糖酵解，進(jìn)而表達(dá)PD-L1并釋放抑癌素M，從而削弱細(xì)胞毒性T細(xì)胞的功能。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，通過(guò)遺傳或藥理學(xué)手段抑制STAT3或SAA可以消除中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的免疫抑制，并增強(qiáng)抗PD-1治療的抗腫瘤效果。這些研究結(jié)果揭示，SAA可能是一種與HCC抗PD-1耐藥性密切相關(guān)的關(guān)鍵炎癥細(xì)胞因子，而針對(duì)SAA誘導(dǎo)的PD-L1中性粒細(xì)胞的STAT3或SAA抑制策略可能為克服抗PD-1耐藥性提供新的治療思路。

5. NMNAT2 通過(guò)維持 NAD 穩(wěn)態(tài)促進(jìn)囊泡糖酵解，從而支持快速軸突轉(zhuǎn)運(yùn)

發(fā)文期刊：《Molecular Neurodegeneration》IF：15.1

背景：在神經(jīng)退行性疾病的早期階段，常會(huì)出現(xiàn)生物能量適應(yīng)不良和軸突病變。煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）作為能量代謝的關(guān)鍵輔助因子，其合成主要依賴于中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元中的煙酰胺單核苷酸腺苷酸轉(zhuǎn)移酶2（NMNAT2）。然而，在阿爾茨海默氏癥、帕金森氏癥和亨廷頓氏病等大腦疾病中，NMNAT2的mRNA水平會(huì)顯著降低。這引發(fā)了我們對(duì)于皮質(zhì)谷氨酸能神經(jīng)元軸突健康與NMNAT2之間關(guān)系的探究，尤其是考慮到這些長(zhǎng)軸突在神經(jīng)退行性疾病中的脆弱性。此外，我們還試圖驗(yàn)證NMNAT2是否通過(guò)確保軸突轉(zhuǎn)運(yùn)所需的ATP水平來(lái)維護(hù)軸突健康，因?yàn)檫@對(duì)于軸突功能的正常發(fā)揮至關(guān)重要。

方法：為了深入探討這些問(wèn)題，我們構(gòu)建了小鼠和培養(yǎng)的神經(jīng)元模型，以觀察皮質(zhì)谷氨酸能神經(jīng)元中NMNAT2的缺失對(duì)軸突轉(zhuǎn)運(yùn)、能量代謝以及形態(tài)完整性的具體影響。同時(shí)，我們探索了外源性NAD補(bǔ)充、抑制NAD水解酶，以及無(wú)菌α和TIR基序蛋白1（SARM1）是否能夠有效預(yù)防由NMNAT2缺失引發(fā)的軸突缺陷。在研究過(guò)程中，我們綜合運(yùn)用了遺傳學(xué)、分子生物學(xué)、免疫組化、生物化學(xué)、熒光延時(shí)成像、光學(xué)傳感器實(shí)時(shí)成像以及反義寡核苷酸等多種技術(shù)手段。
結(jié)果：我們通過(guò)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，谷氨酸能神經(jīng)元中的NMNAT2對(duì)于軸突存活至關(guān)重要。通過(guò)體內(nèi)和體外研究，我們發(fā)現(xiàn)NMNAT2能夠維持NAD的氧化還原狀態(tài)，從而通過(guò)糖酵解為遠(yuǎn)端軸突中的囊泡貨物提供必要的“板載”ATP。當(dāng)給NMNAT2敲除（KO）神經(jīng)元補(bǔ)充外源性NAD時(shí)，糖酵解得以恢復(fù)，進(jìn)而快速軸突轉(zhuǎn)運(yùn)也得到恢復(fù)。此外，我們?cè)隗w內(nèi)和體外還發(fā)現(xiàn)，降低SARM1（一種NAD降解酶）的活性可以減輕軸突轉(zhuǎn)運(yùn)的缺陷，并抑制NMNAT2敲除神經(jīng)元中的軸突變性。

結(jié)論：NMNAT2通過(guò)保持遠(yuǎn)端軸突中的NAD氧化還原平衡，確保了軸突的健康，從而為快速軸突轉(zhuǎn)運(yùn)提供了有效的囊泡糖酵解支持。

小結(jié)

綜上所述，糖酵解的研究可以通過(guò)深入探討其在癌癥、代謝疾病、心血管疾病以及神經(jīng)退行性疾病等復(fù)雜疾病狀態(tài)中的作用來(lái)進(jìn)一步發(fā)展。特別值得關(guān)注的是，糖酵解在為腫瘤提供能量和生物合成原料方面所扮演的角色，以及它如何通過(guò)關(guān)鍵酶如磷酸果糖激酶1（PFKL）和乳酸脫氫酶A（LDHA）的精細(xì)調(diào)控與疾病的進(jìn)展密切相關(guān)。此外，研究糖酵解與炎癥反應(yīng)之間的相互影響及其對(duì)治療效果的影響也具有重要意義，例如探究血清淀粉樣蛋白A（SAA）如何通過(guò)LDHA/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）信號(hào)通路來(lái)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能。這些研究不僅有助于深化我們對(duì)糖酵解生物學(xué)基礎(chǔ)的理解，也為開發(fā)新的治療策略提供了堅(jiān)實(shí)的科學(xué)依據(jù)。

舉報(bào)/反饋

網(wǎng)址: 糖酵解研究的新進(jìn)展：從機(jī)制到疾病治療潛力 http://m.u1s5d6.cn/newsview1775316.html