引言

骨骼肌作為人體中最大的組織之一，其功能的衰退與老年人的脆弱性和死亡率密切相關(guān)。骨骼肌的質(zhì)量和功能的損失，即肌肉萎縮（sarcopenia），被認(rèn)為是老年人健康衰退的一個(gè)重要催化劑。肌肉萎縮不僅影響了個(gè)體的運(yùn)動(dòng)功能，還可能加速了其他系統(tǒng)性健康問題的發(fā)展。

4月22日發(fā)表于Nature的研究“Multimodal cell atlas of the ageing human skeletal muscle”重點(diǎn)關(guān)注了隨著年齡增長(zhǎng)，骨骼肌的多模態(tài)單細(xì)胞圖譜。該研究通過單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)（single-cell RNA sequencing, scRNA-seq）、單核轉(zhuǎn)錄組學(xué)（single-nucleus RNA sequencing, snRNA-seq）和單核染色質(zhì)可及性測(cè)序（single-nucleus assay for transposase-accessible chromatin using sequencing, snATAC-seq）技術(shù)，對(duì)來自不同年齡段（15至99歲）和不同健康狀態(tài)的個(gè)體的人類四肢骨骼肌細(xì)胞進(jìn)行了綜合性的表征。

通過對(duì)31位參與者（包括來自西班牙和中國(guó)的17名男性和14名女性）的肌肉活檢樣本進(jìn)行分析，研究小組構(gòu)建了一個(gè)包括387,000多個(gè)細(xì)胞/核的數(shù)據(jù)集。通過對(duì)這些數(shù)據(jù)的深入分析，揭示了隨著年齡增長(zhǎng)，骨骼肌中的細(xì)胞組成和表觀遺傳特征的變化，尤其是在細(xì)胞多樣性和染色質(zhì)可及性方面。

研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長(zhǎng)，肌肉干細(xì)胞（muscle stem cells, MuSCs）和纖維脂肪前體細(xì)胞（fibro-adipogenic progenitors, FAPs）等支持細(xì)胞的數(shù)量和功能發(fā)生顯著變化。這些變化影響了肌肉的再生能力，尤其是在老年群體中更為顯著。此外，隨著年齡的增長(zhǎng)，染色質(zhì)可及性的變化揭示了與肌肉萎縮易感性相關(guān)的關(guān)鍵遺傳元素，為未來針對(duì)性的干預(yù)提供了可能的靶點(diǎn)。

通過與遺傳數(shù)據(jù)的交叉比較，研究還識(shí)別了在老年人中出現(xiàn)的新的細(xì)胞群體，并探索了這些細(xì)胞群體在轉(zhuǎn)錄組和表觀遺傳水平上的網(wǎng)絡(luò)特征。這些發(fā)現(xiàn)不僅增進(jìn)了我們對(duì)人類老化過程中骨骼肌變化的理解，也為開發(fā)新的治療策略提供了科學(xué)依據(jù)。

總的來說，這項(xiàng)研究通過構(gòu)建人類骨骼肌的詳細(xì)單細(xì)胞圖譜，為理解肌肉老化提供了寶貴的視角，并指明了潛在的治療靶點(diǎn)，這對(duì)于推動(dòng)健康老齡化的研究具有重要意義。

Highlights

肌肉干細(xì)胞（MuSCs）的變化

在老年肌肉中，特定類型的肌肉干細(xì)胞（MuSCs）的比例顯著增加。例如，年輕成人組（median: 9.13%）中ENOX1+肌肉干細(xì)胞的比例顯著高于老年成人組（4.21%） 。

老年成人中特定肌肉干細(xì)胞類型（如TNNT2+和DCLK1+）的比例分別為2.45%和2.27%，而年輕成人中幾乎檢測(cè)不到這些細(xì)胞（0.08%和0.27%） 。

細(xì)胞特異性和多細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)特征

研究通過單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)和表觀遺傳學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)在老年肌肉中出現(xiàn)了新的細(xì)胞群體，顯示出與年輕肌肉中存在顯著差異的細(xì)胞特異性和多細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)特征 。

基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的變化

在衰老過程中，與年輕肌肉相比，老年肌肉中肌肉干細(xì)胞的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)發(fā)生了顯著變化。例如，年輕成人中MYOD和PAX7的基因表達(dá)水平高于老年成人，反映出肌肉再生能力的降低 。

細(xì)胞間通訊的變化

老年肌肉中的細(xì)胞間通訊網(wǎng)絡(luò)（如Notch、IGF、BMP和Wnt信號(hào)通路）出現(xiàn)擾動(dòng)，這可能影響細(xì)胞功能和組織的整體健康 。

Strategies

單細(xì)胞與單核心轉(zhuǎn)錄組測(cè)序（scRNA-seq & snRNA-seq）

研究團(tuán)隊(duì)采用了單細(xì)胞和單核RNA測(cè)序技術(shù)來分析細(xì)胞和核的異質(zhì)性。他們對(duì)肌肉樣本進(jìn)行了處理，通過機(jī)械和酶解的方法分離出單細(xì)胞和單核，然后構(gòu)建了scRNA-seq和snRNA-seq 文庫(kù) 。

染色質(zhì)可及性測(cè)序（ATAC-seq）

此外，研究中使用了單核ATAC測(cè)序（snATAC-seq）來評(píng)估基因表達(dá)調(diào)控區(qū)域的染色質(zhì)開放性。這有助于理解轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)如何隨著年齡的增長(zhǎng)而變化 。

數(shù)據(jù)處理和細(xì)胞分類

原始測(cè)序數(shù)據(jù)經(jīng)過過濾和比對(duì)到人類參考基因組。然后，研究者使用了多種生物信息學(xué)工具（如Seurat和Scanpy）進(jìn)行數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化、降維、批次效應(yīng)校正和細(xì)胞分類。這些分析幫助揭示了不同細(xì)胞類型在衰老過程中的變化 。

細(xì)胞異質(zhì)性和基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)分析

研究團(tuán)隊(duì)分析了轉(zhuǎn)錄異質(zhì)性和表觀遺傳異質(zhì)性，以揭示衰老對(duì)細(xì)胞狀態(tài)穩(wěn)定性的影響。他們還構(gòu)建了基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)（GRNs），通過整合snRNA-seq和snATAC-seq數(shù)據(jù)來研究特定細(xì)胞類型的調(diào)控機(jī)制 。

細(xì)胞間通訊分析

使用CellChat等工具，研究團(tuán)隊(duì)探索了不同細(xì)胞類型之間的配體-受體相互作用，這有助于理解細(xì)胞如何在衰老過程中相互作用和通訊 。

Behind the Scenes

骨骼肌細(xì)胞組成的變化（Changes in Skeletal Muscle Cell Composition）

研究顯示，人類的骨骼肌細(xì)胞組成隨著年齡的增長(zhǎng)發(fā)生顯著變化，這些變化對(duì)肌肉的功能和老化過程有深遠(yuǎn)的影響。

肌肉干細(xì)胞（MuSCs）的減少

隨著年齡的增長(zhǎng)，肌肉干細(xì)胞（MuSCs），在數(shù)量上有顯著減少。這些細(xì)胞是肌肉修復(fù)和再生的關(guān)鍵，它們存在于肌纖維的基底膜下。年輕人的肌肉組織中，MuSCs的數(shù)量和活性較高，能迅速響應(yīng)傷害并促進(jìn)肌肉的恢復(fù)。然而，在老年人中，MuSCs的數(shù)量可能減少高達(dá)30%以上。這一變化導(dǎo)致了肌肉修復(fù)能力的下降，增加了肌少癥（sarcopenia）和肌肉功能衰退的風(fēng)險(xiǎn)。

非肌肉源性細(xì)胞的增加

與MuSCs數(shù)量的減少形成對(duì)比的是非肌肉源性細(xì)胞，如纖維細(xì)胞（fibroblasts）和炎癥細(xì)胞的增加。這些細(xì)胞在維持組織結(jié)構(gòu)和發(fā)炎反應(yīng)中起著重要作用。研究表明，老年人肌肉中這些細(xì)胞類型的增加與慢性炎癥狀態(tài)有關(guān)，這種狀態(tài)被稱為“炎癥老化”（inflammageing）。這些非肌肉源性細(xì)胞的增加可能會(huì)影響肌肉組織的整體構(gòu)成和功能，促進(jìn)纖維化過程，進(jìn)一步影響肌肉的彈性和收縮能力。

MuSCs功能的衰退

剩余的MuSCs在老年人中顯示出功能衰退的跡象。這些細(xì)胞表現(xiàn)出增加的慢性炎癥和壓力途徑的激活，如核因子κB（NF-κB）和p38 MAP激酶途徑的活化。這些信號(hào)途徑的激活可能抑制MuSCs的增殖和分化能力，從而影響其在肌肉修復(fù)過程中的效能。此外，MuSCs的表觀遺傳變化，如DNA甲基化和組蛋白修飾的變化，也可能導(dǎo)致它們的功能隨年齡而下降。

血管細(xì)胞和間充質(zhì)細(xì)胞的角色變化

血管細(xì)胞和間充質(zhì)細(xì)胞在維持血管健康和組織再生中起著關(guān)鍵作用。隨著年齡的增長(zhǎng)，這些細(xì)胞在老年人中的功能也發(fā)生了變化。特別是，間充質(zhì)細(xì)胞的變化與血管完整性的破壞有關(guān)，這可能影響肌肉的血液供應(yīng)和營(yíng)養(yǎng)輸送。研究表明，這些細(xì)胞在老年肌肉中表達(dá)更多的促炎和趨化因子，如腫瘤壞死因子α（TNF-α）和白細(xì)胞介素6（IL-6），這進(jìn)一步促進(jìn)了炎癥環(huán)境的形成。

轉(zhuǎn)錄組和表觀遺傳組異質(zhì)性分析（Transcriptional and Epigenetic Heterogeneity Analysis）

該研究對(duì)老年人的骨骼肌細(xì)胞進(jìn)行了詳細(xì)的轉(zhuǎn)錄組和表觀遺傳組分析，揭示了細(xì)胞類型在表達(dá)水平和表觀遺傳標(biāo)記上的變異性增加。這種異質(zhì)性可能影響細(xì)胞的身份和功能，加速肌肉老化。

轉(zhuǎn)錄組異質(zhì)性的增加

轉(zhuǎn)錄組分析（transcriptomic analysis）顯示，老年骨骼肌中的細(xì)胞類型表達(dá)了更多變異性高的基因，這表明基因表達(dá)調(diào)控在老化過程中變得不穩(wěn)定。例如，肌肉細(xì)胞中某些關(guān)鍵的調(diào)控基因如肌動(dòng)蛋白（myosin）和肌球蛋白（actin）的表達(dá)模式顯示出顯著的分散性，這可能影響肌肉纖維的結(jié)構(gòu)和功能。

表觀遺傳標(biāo)記的變化

在表觀遺傳層面，老年肌肉細(xì)胞展示了更加復(fù)雜的DNA甲基化（DNA methylation）和組蛋白修飾（histone modification）模式。研究中發(fā)現(xiàn)，與年輕細(xì)胞相比，老年細(xì)胞中靜默基因的表觀遺傳標(biāo)記增多，這可能導(dǎo)致某些重要基因的表達(dá)被錯(cuò)誤地關(guān)閉，進(jìn)而影響細(xì)胞功能和再生能力。

異質(zhì)性與細(xì)胞功能衰退的關(guān)聯(lián)

增加的異質(zhì)性不僅反映了個(gè)體基因表達(dá)的變異性，也可能與細(xì)胞功能的衰退相關(guān)。例如，研究指出老年人的MuSCs顯示出不同的增殖和分化能力，這與這些細(xì)胞中觀察到的表達(dá)水平和表觀遺傳標(biāo)記的不一致性有關(guān)。這種功能上的不一致性可能是由于表達(dá)模式的變異性和表觀遺傳標(biāo)記的改變共同作用的結(jié)果。

老化與表觀遺傳調(diào)控

表觀遺傳調(diào)控（epigenetic regulation）的改變被認(rèn)為是老化過程中的一個(gè)關(guān)鍵機(jī)制。肌肉細(xì)胞在老化過程中可能經(jīng)歷表觀遺傳重塑，這影響了它們的增殖、分化和應(yīng)對(duì)外界壓力的能力。特別是DNA甲基化和組蛋白乙?；╤istone acetylation）的改變，被認(rèn)為是調(diào)節(jié)老化相關(guān)基因表達(dá)的關(guān)鍵方式。

肌肉功能和炎癥的相互作用（Interaction of Muscle Function and Inflammation）

該研究揭示了肌肉功能衰退和炎癥之間的復(fù)雜相互作用，特別是在老年人中。這種現(xiàn)象，常被稱為“炎癥老化”（inflammageing），是指隨著年齡增長(zhǎng)，慢性炎癥水平的上升，這對(duì)肌肉功能有著顯著的負(fù)面影響。

炎癥因子的增加與肌肉功能的衰退

隨著年齡的增長(zhǎng)，肌肉組織中炎癥因子，如腫瘤壞死因子α（TNF-α）和白細(xì)胞介素6（IL-6），的表達(dá)水平顯著增加。這些細(xì)胞因子是由肌肉中的免疫細(xì)胞以及其他非肌肉細(xì)胞如脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的。例如，老年人肌肉組織中IL-6的水平可以是年輕人的兩倍。這些炎癥因子通過激活炎癥途徑和促進(jìn)蛋白質(zhì)降解，直接影響肌肉纖維的結(jié)構(gòu)和功能，導(dǎo)致肌力和耐力下降。

炎癥與肌肉再生的抑制

炎癥環(huán)境還抑制了肌肉再生的關(guān)鍵過程。肌肉干細(xì)胞（MuSCs）在修復(fù)損傷肌肉和促進(jìn)新肌纖維形成中起著核心作用。研究發(fā)現(xiàn)，高水平的炎癥因子可以抑制MuSCs的增殖和分化能力，從而降低肌肉的再生能力。例如，TNF-α被發(fā)現(xiàn)可以抑制MuSCs的分化，阻礙肌肉纖維的形成和恢復(fù)。

炎癥與肌肉組織的改變

長(zhǎng)期的炎癥反應(yīng)不僅影響肌肉細(xì)胞的功能，還促進(jìn)肌肉組織結(jié)構(gòu)的改變。這包括纖維化過程的增強(qiáng)，即結(jié)締組織代替正常肌肉纖維的現(xiàn)象，這影響肌肉的彈性和功能。炎癥因子如IL-6和TNF-α能夠促進(jìn)膠原蛋白的沉積，導(dǎo)致肌肉硬化和強(qiáng)度減少。

老化、炎癥與系統(tǒng)性影響

這些局部的炎癥反應(yīng)還可能對(duì)整個(gè)身體產(chǎn)生系統(tǒng)性影響，包括影響代謝和免疫系統(tǒng)的功能。慢性炎癥與多種老年性疾病的發(fā)生密切相關(guān)，如心血管疾病和糖尿病。因此，管理和減輕老年人的炎癥狀態(tài)對(duì)維持整體健康和功能有著重要意義。

潛在的局限性

樣本規(guī)模的限制（Limited Sample Size）

該研究中的樣本數(shù)量相對(duì)較小，尤其是涉及老年人的數(shù)量。雖然研究包括了不同年齡和性別的個(gè)體，但較小的樣本規(guī)?？赡芟拗屏私y(tǒng)計(jì)分析的功效和結(jié)論的普遍性。此外，樣本規(guī)模的限制也可能影響到研究結(jié)果的重復(fù)性和可驗(yàn)證性。

種族和地理多樣性的缺乏（Lack of Racial and Geographic Diversity）

研究主要關(guān)注的是特定地區(qū)的個(gè)體，可能沒有充分考慮到種族和地理背景的多樣性。這限制了研究結(jié)果的普適性，因?yàn)椴煌N族和地理背景的個(gè)體可能在基因、環(huán)境和生活方式等方面存在差異，這些因素都可能影響骨骼肌的老化過程和炎癥響應(yīng)。

數(shù)據(jù)解讀的復(fù)雜性（Complexity of Data Interpretation）

該研究涉及復(fù)雜的生物信息學(xué)分析，包括轉(zhuǎn)錄組（transcriptomics）和表觀遺傳學(xué)（epigenetics）數(shù)據(jù)。盡管這些分析提供了大量信息，但解釋這些數(shù)據(jù)需要高度專業(yè)的知識(shí)和技術(shù)。因此，數(shù)據(jù)解釋的復(fù)雜性可能限制了研究的透明度和其他研究者復(fù)現(xiàn)結(jié)果的能力。

未涉及的生理和環(huán)境因素（Unaddressed Physiological and Environmental Factors）

該研究未能詳盡考慮所有可能影響骨骼肌功能和老化的生理和環(huán)境因素。例如，營(yíng)養(yǎng)狀況、體力活動(dòng)水平和慢性疾病的影響等因素在老年人群體中尤為重要，但這些因素在研究中可能沒有得到充分的控制或考慮。

長(zhǎng)期追蹤數(shù)據(jù)的缺乏（Lack of Longitudinal Data）

大多數(shù)數(shù)據(jù)是橫斷面研究得出的，缺乏長(zhǎng)期追蹤老年人骨骼肌變化的數(shù)據(jù)。長(zhǎng)期數(shù)據(jù)對(duì)于理解肌肉老化的動(dòng)態(tài)過程及其與炎癥之間的相互作用非常重要。沒有這些數(shù)據(jù)，研究可能無法完全揭示肌肉老化和功能衰退的長(zhǎng)期趨勢(shì)和機(jī)制。

潛在的研究方向

整合和擴(kuò)展單細(xì)胞多組學(xué)數(shù)據(jù) (Integration and Expansion of Single-cell Multiomics)

未來研究可擴(kuò)大隊(duì)列規(guī)模和來自不同來源的肌肉樣本，使用單細(xì)胞多組學(xué)和高清晰度空間解析技術(shù)。這可能揭示在目前研究中未注意到的種族和性別組的差異 。

人體肌肉衰老細(xì)胞圖譜的在線互動(dòng)平臺(tái) (Online Interactive Platform for Human Muscle Aging Cell Atlas)

通過人體肌肉衰老細(xì)胞圖譜的在線互動(dòng)平臺(tái)，進(jìn)一步探索可能為減緩或甚至阻斷衰老、虛弱和殘疾的機(jī)會(huì)，促進(jìn)老年人體健康的更長(zhǎng)時(shí)間維持及提升壽命 。

系統(tǒng)炎癥與肌肉功能下降的聯(lián)系 (Link Between Systemic Inflammation and Muscle Function Decline)

研究肌肉細(xì)胞與單核細(xì)胞在微環(huán)境中的關(guān)系失調(diào)，以及纖維化和再生信號(hào)之間的不平衡如何成為老年肌肉功能障礙的主要原因。此外，與全基因組關(guān)聯(lián)研究數(shù)據(jù)集的比較還可以使我們能夠識(shí)別不同細(xì)胞類型的基因組架構(gòu)與肌少癥的遺傳易感性之間的潛在關(guān)系 。

肌肉干細(xì)胞(MuSCs)的衰老與早期激活 (Aging and Premature Priming of Muscle Stem Cells, MuSCs)

探索MuSCs在傷害后從靜止?fàn)顟B(tài)過渡到激活狀態(tài)的能力如何隨年齡的增長(zhǎng)而顯著減少，并研究與此相關(guān)的分子機(jī)制。這可能涉及單細(xì)胞分離中的應(yīng)激反應(yīng)，以及如何通過使用單核RNA測(cè)序數(shù)據(jù)來克服這些挑戰(zhàn) 。

原文鏈接

Lai Y, Ramírez-Pardo I, Isern J, An J, Perdiguero E, Serrano AL, Li J, García-Domínguez E, Segalés J, Guo P, Lukesova V, Andrés E, Zuo J, Yuan Y, Liu C, Vi?a J, Doménech-Fernández J, Gómez-Cabrera MC, Song Y, Liu L, Xu X, Mu?oz-Cánoves P, Esteban MA. Multimodal cell atlas of the ageing human skeletal muscle. Nature. 2024 Apr 22. doi: 10.1038/s41586-024-07348-6. Epub ahead of print. PMID: 38649488.

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07348-6

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網(wǎng)址: Nature：揭示肌肉老化的分子秘密：細(xì)胞間交流與干細(xì)胞在肌肉衰退中的作用 http://m.u1s5d6.cn/newsview134514.html