摘要

糖尿病已經(jīng)成為威脅人類生命健康的最大危害之一，以2型糖尿病（T2D）為主。我們都知道，糖尿病最典型的特征就是血糖的異常升高。胰島素（Insulin）是人體中天然的降血糖物質(zhì)，而胰高血糖素（Glucagon）則是升血糖物質(zhì)，二者相互制衡，調(diào)控體內(nèi)血糖的平衡，當(dāng)這種平衡被打破，則會(huì)出現(xiàn)高血糖。當(dāng)然，事實(shí)遠(yuǎn)非這么簡(jiǎn)單，參與血糖調(diào)控的因素千千萬(wàn)，今天我們要介紹的是胰高血糖素樣肽1（GLP-1），它的發(fā)現(xiàn)開(kāi)辟了糖尿病治療的一條大道。

GLP1的發(fā)現(xiàn)    
上世紀(jì)中后期，人們發(fā)現(xiàn)腸道提取物具有降低血糖的作用。此外，將葡萄糖注射到腸道比注射到靜脈能夠刺激產(chǎn)生更多的胰島素。這些發(fā)現(xiàn)使人們開(kāi)始了對(duì)腸促胰島素激素的研究。上世紀(jì)70年代，人們發(fā)現(xiàn)了第一種腸促胰島素激素，葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP），隨后又發(fā)現(xiàn)了第二種，即GLP-1。到了80年代，人們解開(kāi)了前胰高血糖素（Proglucagon）的氨基酸和基因序列（圖1）?？梢钥吹?，胰高血糖素并不是由單一的一條基因表達(dá)，而是嵌合在一個(gè)更大的基因中，當(dāng)這個(gè)大基因表達(dá)出一個(gè)大肽鏈（稱激素前體）以后，再由特定的酶進(jìn)行切割，經(jīng)過(guò)翻譯后修飾最終獲得不同生物活性的片段。    
Proglucagon主要在腸道、胰腺和后腦表達(dá)。腸道和大腦細(xì)胞中含有前蛋白轉(zhuǎn)化酶1（PC1），能夠?qū)roglucagon切割成Glicentin，Oxyntomodulin，GLP-1，GLP-2和IP-2，而胰島細(xì)胞中含有前蛋白轉(zhuǎn)化酶2（PC2），能夠?qū)roglucagon切割成Glucagon和MPGF（圖1）。因此，人體血液中的GLP-1主要是通過(guò)腸道分泌而來(lái)。    
圖1 人源前胰高血糖素的基因序列以及各器官中表達(dá)的片段 （來(lái)源：Discovery, characterization, and clinical development of the glucagon-like peptides） 
GLP1的生理作用    
GLP-1主要由腸道L細(xì)胞分泌，當(dāng)腸道受到營(yíng)養(yǎng)素的刺激，則會(huì)大量分泌GLP-1。GLP-1發(fā)揮作用依賴于其受體——GLP-1R。GLP-1R廣泛地分布在身體各個(gè)組織，不僅僅局限于胰腺組織（圖2）。在胰腺α細(xì)胞中，GLP-1可降低胰高血糖素的分泌，而在胰腺β細(xì)胞中，GLP-1可促進(jìn)胰島素的分泌，二者共同降低血糖，這使得GLP-1R成為治療糖尿病的重要靶點(diǎn)之一。此外，GLP-1可促進(jìn)β細(xì)胞增殖，同時(shí)保護(hù)其免受內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激造成的死亡。在腸道內(nèi)，GLP-1能夠刺激隱窩細(xì)胞的分裂增殖，起到腸道促生長(zhǎng)的作用。腸道上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞在GLP-1的作用下，可減弱炎癥反應(yīng)，保護(hù)腸道組織。在大腦中，GLP-1能夠降低食欲，并減弱對(duì)某些食物的成癮性行為，因而可以用于治療肥胖。在心血管系統(tǒng)中，GLP-1R也有表達(dá)，GLP-1能夠提高心率，增加心輸出量，具有心臟保護(hù)的功能。
圖2 GLP-1的生理作用 （來(lái)源：Recent Advances in Incretin-Based Pharmacotherapies for the Treatment of Obesity andDiabetes）    
GLP1R激動(dòng)劑研究現(xiàn)狀     Exendine-4是世界上第一個(gè)GLP-1R激動(dòng)劑，它其實(shí)是一種毒蜥唾液中的激素，在一次偶然的機(jī)會(huì)中被發(fā)現(xiàn)具有降糖的作用，并且穩(wěn)定性比GLP-1高了不少，遂開(kāi)發(fā)成藥，名為艾塞那肽（Exenatide），于2005年在美國(guó)上市。  
目前，全球共有8款單獨(dú)使用的GLP-1R激動(dòng)劑獲批上市（表1），主要用于治療糖尿病和肥胖。其中有2款來(lái)自中國(guó)，一個(gè)是豪森藥業(yè)的聚乙二醇洛塞那肽（PEG-Loxenatide），另一個(gè)是仁會(huì)生物的貝那魯肽（Beinaglutide），分別于2019年和2016年在國(guó)內(nèi)獲批上市。   這些激動(dòng)劑大致可分為兩類，一類是GLP-1衍生物，包括貝那魯肽（Beinaglutide）、利拉魯肽（Lilaglutide）、阿必魯肽（Albiglutide）、司美格魯肽（Semaglutide）和杜拉魯肽（Dulaglutide），另一類是艾塞那肽衍生物，包括利司那肽（Lixisenatide）和聚乙二醇洛塞那肽（PEG-Loxenatide）。    
GLP-1R激動(dòng)劑的難點(diǎn)及其對(duì)策    
GLP-1R激動(dòng)劑的最大難點(diǎn)就是過(guò)短的半衰期，目前的激動(dòng)劑從總體結(jié)構(gòu)上看都屬于GLP-1類似物，即便是艾塞那肽也和GLP-1具有一半以上的同源性，它們的不同就在于使用了不同的手段提高半衰期。    
圖3不同藥物提高半衰期的策略（來(lái)源：Recent Advances in Incretin-Based Pharmacotherapies for theTreatment of Obesity and Diabetes）
（1）防止DPP-4降解。這是最常用的方法，它的策略是在第二個(gè)N端氨基酸位置（Ala8）進(jìn)行修飾，以防止DPP-4降解。這種結(jié)構(gòu)修飾已應(yīng)用于艾塞那肽、利昔那肽、塞馬魯肽、杜拉魯肽和阿比魯肽。    

（2）與白蛋白結(jié)合。Albilutide（葛蘭素史克）是由兩個(gè)GLP-1分子與人類白蛋白融合而成，增加了GLP-1的水解穩(wěn)定性，并減慢了腎臟清除，半衰期延長(zhǎng)到120h。白蛋白以pH依賴的方式與新生兒Fc受體（FcRn）結(jié)合，從而避免被降解。藥物被內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)吞后，由于內(nèi)吞體中為弱酸性，白蛋白與FcRn結(jié)合，GLP-1跟隨白蛋白從溶酶體中分離出來(lái)，并返回質(zhì)膜，再次進(jìn)入全身循環(huán)（圖4）。  
圖4 白蛋白與IgG通過(guò)FcRn逃避降解（GLP-1融合到白蛋白或IgG可延長(zhǎng)半衰期 （來(lái)源：Theneonatal Fc receptor: Key to homeostasic control of IgG and IgG-relatedbiopharmaceuticals）

（3）脂肪酸?；?/strong>。通過(guò)將特定氨基酸殘基進(jìn)行脂肪酸?；?，促進(jìn)分子自締合，從而延長(zhǎng)藥物從注射部位的擴(kuò)散時(shí)間，此外，脂肪酸部分可以人血清白蛋白（HSA）發(fā)生可逆的非共價(jià)結(jié)合，減緩腎臟清除。該策略已應(yīng)用于利拉魯肽和塞馬魯肽，半衰期分別達(dá)到12h和160h。
（4）聚乙二醇化。聚乙二醇（PEG）是一種水溶性惰性聚合物，可降低藥物的腎臟清除率，延長(zhǎng)半衰期，此外，還能增強(qiáng)水溶性，防止蛋白質(zhì)水解。PEG和藥物分子之間的連接可以是穩(wěn)定的，也可以是可降解的，后者通常用于前藥。最重要的是，它不影響結(jié)合蛋白的折疊穩(wěn)定性。豪森的洛塞那肽（PEG-Loxenatide）用的就是這種策略。
（5）與Fc融合。前面已經(jīng)講到GLP-1與白蛋白融合，能夠逃避溶酶體降解。類似的方法，將GLP-1與IgG融合能夠達(dá)到同樣的的效果（圖4）。這一策略已應(yīng)用于杜拉魯肽，即將兩個(gè)GLP-1分子融合到IgG4的Fc片段，增加了半衰期，同時(shí)由于分子量的增加，減少了腎臟消除。
（6）緩釋劑。Bydureon?（阿斯利康）是艾塞那肽的緩釋（ER）制劑，只需要一周一次給藥。通過(guò)將艾塞那肽（exendin-4）摻入直徑為0.06 mm的可生物降解微球中實(shí)現(xiàn)緩釋，該微球包含50:50的聚（D，L-丙交酯-共-乙交酯）（PLG）聚合物和蔗糖。在人體內(nèi)，PLG聚合物通過(guò)酯鍵的非催化水解緩慢降解為乳酸和乙醇酸，最終以二氧化碳和水的形式消除。
（7）口服制劑。我們都知道多肽藥物一般無(wú)法口服，因?yàn)槲杆釙?huì)直接將其降解，但塞馬魯肽實(shí)現(xiàn)了突破。在Rybelsus?（諾和諾德）中，Semalutide與N-[8-（2-羥基苯甲酰）氨基辛酸鈉（SNAC）形成非共價(jià)連接，SNAC保護(hù)多肽免受酶和酸的降解，并加速其在胃中的定點(diǎn)釋放和吸收（圖5）。
圖5 SNAC協(xié)助Semaglutide穿過(guò)胃壁 （來(lái)源：IntestinalPermeation Enhancers for Oral Delivery of Macromolecules: A Comparison betweenSalcaprozate Sodium (SNAC) and Sodium Caprate (C10)）
 

總結(jié)

從發(fā)現(xiàn)GLP-1到現(xiàn)在，已經(jīng)過(guò)去了半個(gè)世紀(jì)，它的出現(xiàn)為人類對(duì)抗糖尿病提供了一種新的途徑。如今，還有一大批進(jìn)入臨床試驗(yàn)的GLP-1R激動(dòng)劑，未來(lái)將迎來(lái)一次大爆發(fā)，讓我們一起拭目以待。

主要參考文獻(xiàn) 

[1]    Tan, Q., Akindehin, S. E.,Orsso, C. E., Waldner, R. C., DiMarchi, R. D., Müller, T. D., & Haqq, A. M.(2022). Recent Advances in Incretin-BasedPharmacotherapies for the Treatment of Obesity and Diabetes. Frontiers inendocrinology, 13, 838410. 
 [2]    Drucker, D. J., Habener, J. F.,& Holst, J. J. (2017). Discovery, characterization,and clinical development of the glucagon-like peptides. The Journal ofclinical investigation, 127(12), 4217–4227.

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