緊跟當(dāng)下疾病，分析疾病背景，解析主流治療藥物，糖尿病后治療時(shí)代，是GLP-1？是長(zhǎng)效胰島素？抑或是數(shù)字療法？

受高速發(fā)展的全球經(jīng)濟(jì)、人口、環(huán)境和遺傳因素共同作用，“富貴病”患者人數(shù)呈現(xiàn)驚人的增長(zhǎng)趨勢(shì)，2021年全球約十分之一（5.37億）的成年人罹患糖尿病，相比2019年，患病人數(shù)增幅達(dá)16%。

受不斷攀升的患病率和持續(xù)獲批上市的創(chuàng)新藥物所驅(qū)動(dòng)，全球糖尿病市場(chǎng)規(guī)模逐年上升，2020年已超過(guò)600億美元，5年（2016年~2020年）年復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)3.7%?，F(xiàn)有糖尿病治療藥物被劃分為兩大類別：口服降糖藥（非胰島素）和注射用胰島素。不同于由傳統(tǒng)藥物（面世超20年的胰島素、阿卡波糖和鹽酸二甲雙胍等）占據(jù)主導(dǎo)地位的中國(guó)用藥格局，在全球暢銷降糖藥物TOP10名單中，更多的是GLP-1和SGLT-2等新型口服藥物。

胰島素品種陸續(xù)受到類似藥的沖擊，銷售額跌破200億美元，“名聲大燥”的GLP-1RA則銷量增幅明顯，市場(chǎng)規(guī)模超130億美元，兩年內(nèi)有望接替胰島素，成為最大降糖品類；而跨界明星SGLT-2抑制劑的市場(chǎng)規(guī)模也已超60億美元，隨著對(duì)患者心腎結(jié)局改善的愈加重視，未來(lái)將迎來(lái)進(jìn)一步市場(chǎng)放量。

臨床上常見(jiàn)亞型需要終生服藥，糖尿病治療藥物市場(chǎng)坐擁巨大且遠(yuǎn)遠(yuǎn)未被滿足的臨床需求量，這點(diǎn)各大醫(yī)藥巨頭心知肚明，降糖戰(zhàn)場(chǎng)的硝煙從未散去……

失控的糖尿病—中國(guó)

糖尿病原于胰島素絕對(duì)或相對(duì)分泌不足和（或）胰島素利用障礙引起的碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂肪代謝紊亂性，是一種以高血糖為主要標(biāo)志的代謝類慢性疾病，主要分為1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠期糖尿病和其他類型糖尿病。

我國(guó)是全球糖尿病第一大國(guó)。出自國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）的《世界糖尿病地圖（第10版）》顯示，過(guò)去10年間，我國(guó)糖尿病患者人數(shù)增加至1.4億（增幅為56%），預(yù)計(jì)到2045年，我國(guó)患病人數(shù)將超過(guò)1.75億。此外，中國(guó)每年粗略估計(jì)約有500萬(wàn)名新增患者，其中I型糖尿病發(fā)病率較低（3.60/10萬(wàn)），而II型糖尿病發(fā)病率約為380/10萬(wàn)。

我國(guó)「糖尿病前期」患者現(xiàn)狀同樣不容樂(lè)觀，2021年約有1.7億成年人（增長(zhǎng)6倍）伴有糖耐量受損（IGT），約有2700萬(wàn)成年人伴有空腹血糖受損（IFG）。

我國(guó)糖尿病呈現(xiàn)“一高”（患病率）和“四低”（知曉率、治療率、控制率和診斷率）的特征，知曉率僅為36.7%，治療率未達(dá)35%，控制率僅達(dá)半數(shù)，明顯低于同期全球中～高等收入國(guó)家平均水平。此外，2021年我國(guó)約有7283萬(wàn)名成人患者（20-79歲）尚未被確診。

我國(guó)糖尿病用藥結(jié)構(gòu)與全球存在明顯差異。我國(guó)每年用于糖尿病及其各種并發(fā)癥的直接醫(yī)療支出約占國(guó)民醫(yī)療總支出的13%，其中80%用于并發(fā)癥的治療。2021年國(guó)內(nèi)傳統(tǒng)降糖藥物（胰島素及其類似物、雙胍類、α-糖苷酶抑制劑和磺脲類）市場(chǎng)占比之和超過(guò)70%，GLP-1受體激動(dòng)劑等新型藥物由于進(jìn)入國(guó)內(nèi)市場(chǎng)時(shí)間較晚，整體滲透率較低，市場(chǎng)潛力大。

中國(guó)藥物市場(chǎng)格局—MNC巨頭仍盤(pán)踞

確保胰島素“生產(chǎn)鏈”穩(wěn)定出貨—藥物作用機(jī)制概覽

臨床上常見(jiàn)的糖尿病可以分為四種類型：1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠期糖尿病和特殊類型糖尿病，發(fā)病誘因各不相同，核心癥狀均為胰島素分泌嚴(yán)重不足。參照血糖在人體內(nèi)的循環(huán)過(guò)程，從關(guān)鍵環(huán)節(jié)著手，除了“簡(jiǎn)單粗暴地”外源性補(bǔ)充胰島素，研發(fā)人員成功開(kāi)發(fā)出以下幾類降糖藥物：

非胰島素類藥物列表

大部分糖尿病患者需要終生服藥，群體粘性極高，這一疾病領(lǐng)域是塊名副其實(shí)的“大蛋糕”， 盡管期間經(jīng)歷胰島素專項(xiàng)的“靈魂砍價(jià)”，中國(guó)公立醫(yī)療市場(chǎng)【糖尿病用藥】銷售額呈現(xiàn)持續(xù)增長(zhǎng)狀態(tài)，由2017年的456億元增長(zhǎng)到2021年的566億元。

DPP-4=二肽基肽酶4；ASCVD=動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。籋F=心力衰竭

盡管目前的糖尿病管理“時(shí)髦理念”提出“全面改善心腎結(jié)局兼顧血糖控制”，但是美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）強(qiáng)調(diào)“患者血糖控制仍是疾病管理的核心和基礎(chǔ)”。國(guó)家通過(guò)2021年開(kāi)展的胰島素專項(xiàng)集中采購(gòu)（第六批），加速胰島素的市場(chǎng)滲透和患者依從性優(yōu)化進(jìn)程，42個(gè)中標(biāo)產(chǎn)品的全國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)采購(gòu)需求總量達(dá)2.14億支（存有50%的院外與非集采市場(chǎng)）。

此次集采降價(jià)幅度較為溫和，甘李藥業(yè)、通化東寶和聯(lián)邦制藥等本土藥企有多個(gè)品種中標(biāo)，雖然我國(guó)胰島素市場(chǎng)仍由諾和諾德和賽諾菲等MNC企業(yè)占據(jù)主導(dǎo)地位，但是市場(chǎng)定價(jià)受到?jīng)_擊（以降價(jià)40%的策略中標(biāo)），本土龍頭企業(yè)獲得近萬(wàn)家新準(zhǔn)入醫(yī)療機(jī)構(gòu)，國(guó)產(chǎn)三代胰島素市占率大幅提升。市場(chǎng)格局已經(jīng)出現(xiàn)調(diào)整，國(guó)內(nèi)全面進(jìn)入胰島素仿制藥時(shí)代。

2型糖尿病在全部患者中的占比達(dá)90%以上，并且目前世界各地的患病率呈現(xiàn)急劇增加的趨勢(shì)，非胰島素類降糖藥作為這部分患者的常用治療藥物，未來(lái)具有不錯(cuò)的市場(chǎng)前景。此外，這類降糖藥物不僅在糖尿病治療方面有顯著的臨床獲益，還針對(duì)其他疾病產(chǎn)生額外益處（心血管和腎臟的保護(hù)作用）。近年來(lái)，這樣的跨界屬性（索馬魯肽治療阿爾茲海默癥）使得這類降糖藥的市場(chǎng)份額進(jìn)一步提升，全球范圍內(nèi)已經(jīng)能夠與胰島素平分秋色。

老牌“擂主”加碼—數(shù)字化醫(yī)療

諾和諾德、禮來(lái)-勃林格殷格翰糖尿病聯(lián)盟分別憑借索馬魯肽和度拉糖肽，成為糖尿病領(lǐng)域的佼佼者。此外，勃林格殷格翰開(kāi)發(fā)的恩格列凈不僅穩(wěn)坐SGLT2頭把交椅，2020年創(chuàng)收38.5億美元，更是入選2021年WHO基本藥物目錄。老牌“擂主”賽諾菲的王牌產(chǎn)品甘精胰島素受類似藥的沖擊嚴(yán)重，似乎獨(dú)立難支。不過(guò)，疫情期間，賽諾菲所布局的數(shù)字化醫(yī)療，精準(zhǔn)把握市場(chǎng)痛點(diǎn)，率先為患者提供各項(xiàng)急需服務(wù)，攜手各大互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院，并與京東健康糖尿病中心達(dá)成合作，共創(chuàng)數(shù)字化創(chuàng)新慢病管理模式。

如今，索馬魯肽已正式登陸中國(guó)市場(chǎng)，兩大巨頭在中國(guó)即將正式展開(kāi)新一輪正面交鋒……

產(chǎn)品研發(fā)進(jìn)展—國(guó)產(chǎn)替代加速

胰島素集采疊加全球熱銷的創(chuàng)新降糖藥物（DPP-4抑制劑、SGLT-2抑制劑等）專利陸續(xù)到期，以國(guó)產(chǎn)胰島素“三巨頭”甘李藥業(yè)、通化東寶和聯(lián)邦制藥為代表的本土仿制藥企業(yè)即將迎來(lái)產(chǎn)品收獲期。隨著大量國(guó)內(nèi)仿制藥產(chǎn)品開(kāi)始上市銷售，國(guó)產(chǎn)替代加速階段已經(jīng)全面開(kāi)啟。

不僅仿制藥市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)呈現(xiàn)白熱化狀態(tài)，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥物的研發(fā)同樣迎來(lái)熱潮。在帶量采購(gòu)常態(tài)化背景和仿制藥一致性評(píng)價(jià)政策的雙重加持下，西格列汀等熱門(mén)品種均已有超過(guò)十款仿制藥獲批上市，倒逼國(guó)內(nèi)企業(yè)邁向Fast-follow甚至“First-in-class”。

除已上市的三款國(guó)產(chǎn)1類新藥西格列他鈉片、貝那魯肽注射液和聚乙二醇洛塞那肽注射液以外，已有多款候選產(chǎn)品進(jìn)入中后期研發(fā)階段。例如道爾生物的全球首創(chuàng)靶向GLP-1受體、GCG受體和FGFR1c/Klothoβ的長(zhǎng)效三靶點(diǎn)激動(dòng)劑DR10624已在國(guó)外獲批臨床，為全球同靶點(diǎn)產(chǎn)品中的首款，而華領(lǐng)醫(yī)藥自主研發(fā)的多扎格列艾汀則是全球首款提交新藥上市申請(qǐng)的葡萄糖激酶激活劑類（GKA）糖尿病治療藥物。

創(chuàng)新藥物研發(fā)進(jìn)展

勢(shì)頭十足—前景展望

我國(guó)糖尿病用藥市場(chǎng)空間廣闊。糖尿病長(zhǎng)期存在的高血糖特征會(huì)導(dǎo)致患者體內(nèi)的各種組織器官（眼睛、腎臟和心腦血管神經(jīng)系統(tǒng)等）受到慢性損害，從而引發(fā)功能障礙，甚至器官衰竭。作為需要長(zhǎng)期用藥的慢性疾病，糖尿病及其并發(fā)癥消耗著大量的醫(yī)療資源，給全球健康體系帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。隨著全球居民可支配收入的快速增長(zhǎng)、物質(zhì)生活條件的改善以及健康意識(shí)的不斷提高，糖尿病患者為藥物付費(fèi)的意愿及能力得到明顯提升，這強(qiáng)有力地推動(dòng)了降糖藥物的研發(fā)與商業(yè)化進(jìn)程。

心血管安全性管理藥物的臨床用藥地位顯著上升。依據(jù)《最新版中國(guó)糖尿病防治指南》，在臨床常用的8大類降糖藥物（二甲雙胍、磺脲類促泌劑、格列奈類促泌劑、噻唑烷二酮（TZD）、α-糖苷酶抑制劑、DPP-4抑制劑、SGLT-2抑制劑和注射類胰島素）中，二甲雙胍是基石藥物（即使患者未見(jiàn)療效，也是在此基礎(chǔ)上添加藥物），多機(jī)制通路的聯(lián)合用藥已然成為重要治療手段，尤其是對(duì)于有心血管受益的GLP-1受體激動(dòng)劑和SGLT-2抑制劑等藥物的臨床地位明顯提升。

從糖尿病到更廣闊的領(lǐng)域。胰島素大類未來(lái)的看點(diǎn)主要是諾和獲得與禮來(lái)的長(zhǎng)效胰島素以及口服劑型胰島素。而GLP-1領(lǐng)域，索馬魯肽和度拉糖肽二分天下，禮來(lái)Tirzepatide占得雙靶點(diǎn)先發(fā)優(yōu)勢(shì)，率先占領(lǐng)市場(chǎng)，后勁十足。GLP-1和SGLT2的市場(chǎng)空間在未來(lái)幾年仍將保持高速增長(zhǎng)，并拓展至更廣泛適應(yīng)癥領(lǐng)域。

參考資料

1.流行病學(xué)數(shù)據(jù)來(lái)源于國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)

2. Chin J Endocrinol Metab, March 2014, Vol.30，No.3

3. 中國(guó)外商投資企業(yè)協(xié)會(huì)研究報(bào)告

4. .World Health Organization Model List of Essential Medicines 22nd List (2021)

5. Packer, Milton et al. “Effect of Empagliflozin on Worsening Heart Failure Events in Patients With Heart Failure and Preserved Ejection Fraction: EMPEROR-Preserved Trial.” Circulation vol. 144,16 (2021): 1284-1294. 

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