本文提要：

1.以β細胞為靶向的藥物有哪些？其優(yōu)劣勢是什么？

2.利用腸促胰島素軸的藥物有哪些？其優(yōu)劣勢是什么？

3.調節(jié)肝臟葡萄糖代謝的藥物有哪些？其優(yōu)劣勢是什么？

4.胰島素增敏劑有哪些？其優(yōu)劣勢是什么？

文獻來源 

張鵬翔，曾霖，孟璐，等. 治療2型糖尿病新靶點藥物研究新進展［J］. 中國全科醫(yī)學，2022.DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0115.［Epub ahead of print］.

作者：張鵬翔，曾霖，孟璐，黃倩，王高祥，劉德亮

通信作者：劉德亮，碩士生導師，副主任醫(yī)師；

關鍵詞：糖尿病，2型；新靶點藥物；藥物療法；綜述

近年來，各種關于治療T2DM的新靶點藥物層出不窮，葡萄糖激酶激動劑、多重腸促胰島素激動劑、胰高血糖素受體拮抗劑等新靶點藥物通過不同機制逐漸滿足臨床個性化的治療要求。本文對當前T2DM新靶點藥物的研究進展進行綜述，并分析各類新靶點藥物臨床研究的優(yōu)劣勢，以期為T2DM臨床治療提供基礎指導。

- 01-

以β細胞為靶向的藥物

1.葡萄糖激酶激動劑（GKAs）

（1）Dorzagliatin臨床數(shù)據(jù)顯示出改善胰島功能的潛力，安全性較好。Globalagliatin也在臨床研究中顯示出，良好的降糖效果、安全性及患者耐受性，并有望在2022年通過審批，成為在中國首先上市的全球首創(chuàng)新藥。

（2）有些GKAs（如Piragliatin）雖然具有降低空腹血糖（FBG）和餐后血糖（PBG）、改善β細胞功能、減少肝糖原輸出及增加葡萄糖利用等優(yōu)勢，但因隨后顯示出的肝毒性及QT間期異常等不良反應而中止研究。

2.G蛋白偶聯(lián)受體40激動劑（GPCR40）

隨著對藥物研究的逐漸深入，目前多種新型GPCR40正逐漸擺脫既往肝毒性及醫(yī)源性低血糖風險的陰影，并在臨床實驗中顯示出良好的治療潛力，有望在未來順利進入臨床。

- 02-

利用腸促胰島素軸的藥物

1.多重腸促胰島素激動劑

（1）Tirzepatide（TZP）是一種GLP-1和GIP雙受體激動劑，一項Ⅲ期臨床試驗結果提示其可以劑量依賴性地改善受試者HbA1c及體重水平，然而其安全性有待進一步研究。

（2）近年來，新型GLP-1及GCGR雙受體激動劑SAR425899及Cotadutide在減重、降糖等方面的療效在多個臨床試驗中得到證實。

2.胃泌酸調節(jié)素（OXM）擬制劑

（1）天然OXM可通過聯(lián)合或獨立誘導胰島素分泌和體質量減輕以降低血糖水平。

（2）OXM的體外效力較低、t1/2較短（約10 min）、腎臟清除速度較快等缺點阻礙了其作為長效藥物的研發(fā)，限制了其臨床應用范圍。因此，LM06、LY3305677等通過肽替換避免蛋白酶消化和快速腎小球濾過來延長體內循環(huán)t1/2的長效類似物正在進一步研發(fā)當中，有望彌補該類藥物的這一缺點。

3.G蛋白偶聯(lián)受體119（GPCR119）

（1）在高脂喂養(yǎng)聯(lián)合鏈脲佐菌素誘導的T2DM小鼠模型中，DA-1241可協(xié)同西格列汀提高血漿中GLP-1水平，明顯降低血糖和三酰甘油水平，并且有保護β細胞、改善胰島細胞活力及抑制凋亡等優(yōu)勢。

（2）Firuglipel可通過促進L細胞和β細胞內環(huán)磷酸腺苷水平的升高而促進非葡萄糖依賴性的GLP-1分泌和葡萄糖依賴性的胰島素分泌，改善血糖穩(wěn)態(tài)。此外，F(xiàn)iruglipel良好的安全性及耐受性也已在日本健康受試者中得到證實。

（3）雖然許多強效的GPCR119激動劑在體內和體外藥理模型中均顯示出納米級親和力和高效能，但這種生物活性在人體臨床試驗中的表現(xiàn)卻不理想，使得動物模型很難轉化為人體臨床試驗。

- 03-

調節(jié)肝臟葡萄糖代謝的藥物性

1.作用于胰高血糖素的藥物

（1）RVT-1502是一種新型小分子胰高血糖素受體拮抗劑（GRAs），在Ⅱ期臨床試驗中，RVT-1502可明顯降低HbA1c和FPG水平，但其觀察到的瞬時肝酶變化、輕度血壓升高和低血糖風險尚有待進一步研究。

（2）有研究發(fā)現(xiàn)，另一化合物LY2409021雖然可降低T2DM及非T2DM對照組患者的FPG水平，但不能改善PBG；該結果可能限制了GRAs進入臨床的步伐，其安全性及臨床機制尚有待進一步研究。

2.GCGR反義寡核苷酸抑制劑

MORGAN等研究提示，相對于肝糖原而言，高肝脂含量更可能導致使用GCGR后的轉氨酶升高，但其具體機制尚有待進一步研究。

- 04-

胰島素增敏劑

1.蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP-1B）抑制劑

（1）LUO等研究發(fā)現(xiàn)，CYC31可以呈時間依賴性增強胰島素受體β、胰島素受體底物-1和蛋白激酶B等下游因子的磷酸化水平，并通過進一步激活胰島素信號通路，明顯提高與脂肪酸氧化密切相關的肉堿棕櫚酰轉移酶-1B和脂肪酸結合蛋白-3的mRNA表達，從而減輕脂肪酸誘導的骨骼肌細胞胰島素抵抗，維持葡萄糖轉運平衡。

（2）PTP-1B抑制劑進一步顯示出抑制心肌肥厚、增強心肌灌注、改善心功能及優(yōu)化糖尿病創(chuàng)面愈合等多方面優(yōu)勢，擴展了該藥物在臨床上的應用范圍，有望為臨床提供更多的藥物選擇。

2.成纖維細胞生長因子21（FGF-21）擬制劑

LY2405319、Pegbelfermin及PF-05231023等化合物在非酒精性脂肪肝、肥胖和T2DM患者的三酰甘油、空腹胰島素、脂聯(lián)素等指標中均顯示出良好的改善效果，但因其在大鼠的體液穩(wěn)態(tài)、高血壓及心動過速方面出現(xiàn)過不良反應，因此需要進一步研究其安全性及耐受性，以評估確切的劑量范圍和降糖療效。

3.新型過氧化物酶體增殖活化受體泛激動劑

（1）Chiglitazar的安全性及耐受性在健康受試者及年齡≥65歲的T2DM患者中均得到證實，并于2021年10月被批準作為飲食和運動的輔助藥物，用于改善成年T2DM患者的血糖。

（2）雖然現(xiàn)有的完全PPARγ激動劑（如羅格列酮和吡格列酮）已得到全球臨床實踐的認可，但其安全性仍長期受到臨床質疑。因此，選擇性PPARγ受體激動劑（如INT-131）旨在將不良反應最小化的同時保持藥物預期的治療效益，成為了當前的研發(fā)熱點。

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