Foxp3是調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）的關鍵轉錄因子，不僅在維持Tregs的免疫抑制功能中發(fā)揮核心作用，還參與調(diào)節(jié)T細胞的代謝過程。近年來的研究表明，F(xiàn)oxp3在調(diào)節(jié)T細胞代謝重編程方面具有重要作用，尤其是在低氧和營養(yǎng)缺乏的條件下，F(xiàn)oxp3能夠賦予Tregs代謝優(yōu)勢，使其在免疫抑制的腫瘤微環(huán)境中保持功能。然而，F(xiàn)oxp3在CAR-T細胞中的作用及其對CAR-T細胞代謝和抗腫瘤效力的影響尚不清楚。

研究方法與實驗設計

CAR-TFoxp3細胞的構建

復旦大學駱菲菲課題組通過將Foxp3基因與第三代CAR構建體共表達，成功生成了CAR-TFoxp3細胞。這種設計旨在通過Foxp3的表達，對CAR-T細胞進行代謝重編程，以增強其在腫瘤微環(huán)境中的適應性和抗腫瘤效力。

代謝分析

研究人員對CAR-TFoxp3細胞進行了全面的代謝分析，包括有氧糖酵解、氧化磷酸化和脂質代謝的檢測。通過比較CAR-TFoxp3細胞與傳統(tǒng)CAR-T細胞的代謝特征，揭示了Foxp3介導的代謝重編程的具體機制。

功能驗證

為了驗證CAR-TFoxp3細胞的抗腫瘤效力，研究人員在多種體外和體內(nèi)模型中進行了實驗。包括共培養(yǎng)實驗、人源化免疫系統(tǒng)模型以及腫瘤小鼠模型等，以評估CAR-TFoxp3細胞的抗腫瘤效果和免疫抑制特性。

研究結果

Foxp3介導的代謝重編程

實驗結果顯示，CAR-TFoxp3細胞表現(xiàn)出顯著的代謝重編程特征。具體表現(xiàn)為有氧糖酵解和氧化磷酸化水平的下調(diào)，以及脂質代謝的上調(diào)。這種代謝轉變是由Foxp3與動力蛋白相關蛋白1（Drp1）的相互作用驅動的。Foxp3通過與Drp1結合，調(diào)節(jié)線粒體分裂，從而優(yōu)化細胞的能量代謝。

CAR-TFoxp3細胞的抗腫瘤效力

在體外共培養(yǎng)實驗中，CAR-TFoxp3細胞顯示出更強的腫瘤細胞殺傷能力，與傳統(tǒng)CAR-T細胞相比，其抗腫瘤效力顯著增強。在人源化免疫系統(tǒng)模型中，CAR-TFoxp3細胞能夠有效地抑制腫瘤生長，且未表現(xiàn)出免疫抑制功能。此外，CAR-TFoxp3細胞在腫瘤微環(huán)境中的適應性顯著提高，其在低氧和營養(yǎng)缺乏條件下的存活率和功能維持能力優(yōu)于傳統(tǒng)CAR-T細胞。

免疫抑制特性的缺失

盡管Foxp3是Tregs的關鍵轉錄因子，但CAR-TFoxp3細胞并未獲得Tregs的免疫抑制功能。研究人員通過多種免疫學檢測方法證實，CAR-TFoxp3細胞保持了CAR-T細胞的細胞毒性功能，同時減少了免疫抑制標志物的表達。

討論

Foxp3在CAR-T細胞中的雙重作用

本研究揭示了Foxp3在CAR-T細胞中的雙重作用：一方面，F(xiàn)oxp3通過代謝重編程增強了CAR-T細胞的抗腫瘤效力；另一方面，F(xiàn)oxp3并未賦予CAR-T細胞免疫抑制功能。這一發(fā)現(xiàn)打破了傳統(tǒng)觀念中Foxp3僅與免疫抑制相關的認知，為CAR-T細胞療法的設計提供了新的思路。

代謝重編程對抗腫瘤效力的影響

Foxp3介導的代謝重編程通過優(yōu)化CAR-T細胞的能量代謝，使其在低氧和營養(yǎng)缺乏的腫瘤微環(huán)境中保持高效的功能。這種代謝優(yōu)化不僅增強了CAR-T細胞的抗腫瘤效力，還減少了細胞在腫瘤微環(huán)境中的耗竭和功能障礙。

臨床應用前景

本研究為CAR-T細胞療法的優(yōu)化提供了重要的理論依據(jù)。通過引入Foxp3介導的代謝重編程，可以顯著提高CAR-T細胞在實體瘤治療中的療效。未來的研究將進一步探索這種策略在不同類型腫瘤中的應用潛力，并評估其在臨床治療中的安全性和有效性。

結論

復旦大學駱菲菲課題組的研究成果揭示了Foxp3通過代謝重編程增強CAR-T細胞抗腫瘤效力的新機制。通過構建CAR-TFoxp3細胞，研究人員成功實現(xiàn)了CAR-T細胞的代謝優(yōu)化，顯著提高了其在腫瘤微環(huán)境中的適應性和抗腫瘤效力。這一發(fā)現(xiàn)不僅為CAR-T細胞療法的優(yōu)化提供了新的策略，也為未來癌癥免疫治療的研究開辟了新的方向。

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