首頁資訊 Cell子刊：首都醫(yī)科大學(xué)張晨/王偉/劉希成團隊揭示腸道細(xì)菌通過抑制鐵死亡，減輕阿爾茨海默病

Cell子刊：首都醫(yī)科大學(xué)張晨/王偉/劉希成團隊揭示腸道細(xì)菌通過抑制鐵死亡，減輕阿爾茨海默病

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2025年07月23日 00:04

原創(chuàng) 生物世界

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

阿爾茨海默?。ˋD）是一種不可治愈的神經(jīng)退行性疾病，是老年人癡呆的主要形式，以進行性認(rèn)知障礙和認(rèn)知功能下降為特征，逐漸阻礙患者進行日?；顒印Ｆ駷橹?，關(guān)于阿爾茨海默病發(fā)病機制的許多假說已經(jīng)被提出并得到實驗驗證。

關(guān)于阿爾茨海默病病理的最廣泛接受的假說是淀粉樣蛋白級聯(lián)假說。該理論認(rèn)為，大腦中β-淀粉樣蛋白（Aβ）產(chǎn)生和清除之間的失衡是最終導(dǎo)致神經(jīng)元變性和癡呆發(fā)生的初始觸發(fā)因素。Aβ的錯誤折疊和聚集被認(rèn)為是阿爾茨海默病的標(biāo)志特征和發(fā)展的初始事件。因此，從大腦中清除聚集的Aβ是當(dāng)前主要的治療策略，而Aβ靶向療法的效果已得到廣泛檢驗，但在改善疾病進程方面似乎效果有限甚至無效。因此，有必要探索阿爾茨海默病新的病理生理機制。

2024年11月6日，首都醫(yī)科大學(xué)張晨教授、王偉教授、劉希成教授等在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上發(fā)表了題為：Microbiota-derived lysophosphatidylcholine alleviates Alzheimer’s disease pathology via suppressing ferroptosis 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，梭菌屬的擴張和擬桿菌屬的缺失是阿爾茨海默病小鼠模型中與Aβ負(fù)荷相關(guān)的關(guān)鍵特征，提出了一種依賴于擬桿菌-溶血磷脂酰膽堿（LPC）-GPR119-鐵死亡信號軸的阿爾茨海默病調(diào)節(jié)機制，補充卵形擬桿菌或其代謝產(chǎn)物溶血磷脂酰膽堿（LPC）可改善阿爾茨海默病病理。

近年來，腸道微生物群日益受到關(guān)注。多項研究顯示，阿爾茨海默病小鼠模型和阿爾茨海默病患者存在腸道菌群失調(diào)的問題，并發(fā)現(xiàn)他們的腸道微生物豐度和多樣性分別與野生型小鼠和對照參與者相比存在顯著差異。

值得注意的是，無菌淀粉樣變性轉(zhuǎn)基因小鼠模型和抗生素處理的無特定病原體阿爾茨海默病小鼠模型的Aβ斑塊沉積顯著減少，將淀粉樣變性轉(zhuǎn)基因小鼠模型的腸道微生物群轉(zhuǎn)移到無菌淀粉樣變性轉(zhuǎn)基因小鼠，會導(dǎo)致后者大腦中增加了Aβ病理。雖然抗生素療法在動物模型中顯示出有前景的治療效果，但在人類中廣泛實施這些措施在可行性和倫理方面可能具有挑戰(zhàn)性。

腸道微生物來源的代謝物是理解腸道微生物影響大腦生理和病理機制的焦點之一。最近有研究顯示，腸道微生物組成的改變導(dǎo)致外周微生物代謝產(chǎn)物的積累，這有助于阿爾茨海默病相關(guān)的神經(jīng)炎癥。此外，越來越多的研究表明，在正常小鼠和阿爾茨海默病小鼠模型中，腸道微生物和相關(guān)代謝產(chǎn)物調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的成熟和功能，并損害少突膠質(zhì)細(xì)胞的成熟。這些發(fā)現(xiàn)揭示了腸道微生物的代謝產(chǎn)物影響神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和阿爾茨海默病患者的復(fù)雜行為。

然而，阿爾茨海默病中腸道微生物組成的精確變化仍不完全清楚，腸道微生物和相關(guān)代謝物在阿爾茨海默病發(fā)病機制中的具體功能仍不清楚，而且腸道微生物群失調(diào)介導(dǎo)腸-腦相互作用的潛在機制也不完全清楚。

在這項最新研究中，研究團隊探索了腸道微生物與阿爾茨海默病進展的相關(guān)性，并建立了調(diào)節(jié)阿爾茨海默病癥狀的腸道-微生物-腦信號軸。

具體來說，研究團隊通過阿爾茨海默病小鼠模型（5xFAD模型），觀察到腸道微生物的變化與阿爾茨海默病病理發(fā)展之間的顯著相關(guān)性。梭菌屬的擴張和擬桿菌屬的缺失是阿爾茨海默病小鼠模型中與Aβ負(fù)荷相關(guān)的關(guān)鍵特征。值得注意的是，將擬桿菌和溶血磷脂酰膽堿（LPC）遞送到阿爾茨海默病小鼠模型，發(fā)現(xiàn)可以減少Aβ斑塊的負(fù)荷，挽救突觸功能，改善認(rèn)知障礙，減少膠質(zhì)細(xì)胞增生和減輕髓鞘變性。

最后，研究團隊發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，阿爾茨海默病患者糞便中擬桿菌屬的豐度降低，血清中溶血磷脂酰膽堿（LPC）的表達降低。卵形擬桿菌或溶血磷脂酰膽堿（LPC）干預(yù)有望成為阿爾茨海默病的潛在治療途徑。

從機制上來說，LPC通過孤兒受體GPR119發(fā)揮作用，抑制ACSL4的表達，從而抑制鐵死亡并改善了阿爾茨海默病病理。對阿爾茨海默病患者糞便和血清樣本的分析也表明，他們的擬桿菌和LPC水平降低。

總的來說，該研究確定了卵形擬桿菌觸發(fā)的調(diào)控阿爾茨海默病病理的通路，并表明使用單一腸道細(xì)菌、代謝物或小分子化合物可能是目前阿爾茨海默病預(yù)防和治療方法的補充。

總的來說，該研究發(fā)現(xiàn)了一種依賴于擬桿菌-LPC-GPR119-鐵死亡信號軸的阿爾茨海默病調(diào)節(jié)機制，證明了LPC不僅能改善Aβ的積累，還能減輕突觸功能障礙，神經(jīng)膠質(zhì)增生和髓鞘變性，而這些作用是通過調(diào)控鐵死亡信號通路實現(xiàn)的。這些發(fā)現(xiàn)表明，卵形擬桿菌、其代謝產(chǎn)物溶血磷脂酰膽堿（LPC）或GPR119激動劑，有望成為阿爾茨海默病的潛在治療方法。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00402-9