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Neuron:中科大申勇團隊揭示阿爾茲海默癥患者腦內(nèi)神經(jīng)元異常興奮性和疾病進展的新機制

來源:泰然健康網(wǎng) 時間:2025年07月21日 15:19

生命科學

Life science

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease, AD)是一種常見的神經(jīng)退行性疾病,其主要特征包括大腦中β-淀粉樣蛋白沉積、神經(jīng)元內(nèi)tau蛋白形成的纖維纏結(jié)等。在AD病理出現(xiàn)的同時,AD患者腦內(nèi)神經(jīng)元的活性并非單純地下降,反而通常還會出現(xiàn)異常的興奮與抑制失衡,這種異常的神經(jīng)元興奮性被認為是導致神經(jīng)元損傷的關(guān)鍵機制,驅(qū)動了AD相關(guān)的神經(jīng)退行性病變發(fā)生。然而,AD腦內(nèi)神經(jīng)元異常興奮性的發(fā)生機制尚不明確,這也是該領(lǐng)域公認的重要謎團之一。

近日,中國科學技術(shù)大學神經(jīng)退行性疾病研究中心申勇教授團隊在Cell Press細胞出版社旗下期刊Neuron在線發(fā)表題為“BACE1-dependent cleavage of GABAA receptor contributes to neural hyperexcitability and disease progression in Alzheimer’s disease”的研究論文,報道了相關(guān)研究進展。β-分泌酶(BACE1)是一種與AD病理密切相關(guān)的蛋白酶。這項研究鑒定出BACE1的新底物——GABAA受體(GABAAR)β亞基,并且發(fā)現(xiàn)正是AD患者腦內(nèi)升高的BACE1過度切割GABAAR β亞基,導致GABAAR這一抑制性神經(jīng)遞質(zhì)受體功能受損,促進了神經(jīng)元過度興奮,最終加劇淀粉樣斑塊沉積和認知功能障礙。

為了深入解析AD神經(jīng)元過度興奮的原因,研究團隊采用了能夠模擬AD患者淀粉樣斑塊病理特征的APP23轉(zhuǎn)基因小鼠模型。APP23小鼠在3月齡時出現(xiàn)空間記憶障礙;6-9月齡開始形成淀粉樣斑塊。

研究顯示,在3月齡時,尚未出現(xiàn)淀粉樣斑塊的APP23小鼠海馬齒狀回顆粒細胞已經(jīng)表現(xiàn)出顯著的過度興奮,這一現(xiàn)象與GABAAR介導的抑制性電流減少密切相關(guān)。而在12月齡時,AD小鼠的顆粒細胞中神經(jīng)元依然過度興奮。這與在AD病人腦內(nèi)觀察的現(xiàn)象一致,說明神經(jīng)元異常興奮性在AD發(fā)生的早期已經(jīng)存在。

此前的研究證據(jù)表明,GABAAR功能受損可能會促進神經(jīng)興奮過度和認知障礙,包括AD和癲癇。在最新研究中,作者分析了小鼠和AD患者腦組織中GABAAR不同亞基及BACE1的表達水平,發(fā)現(xiàn)GABAAR β1/2/3亞基的減少可能是導致腦內(nèi)抑制性電流功能損傷的機制。下一個問題自然是,這些減少的亞基去哪了?研究團隊在AD患者以及APP23小鼠腦內(nèi)均觀察到了GABAAR β1/2/3亞基的片段,這提示作者,其減少可能由異常的蛋白酶切割所導致。

更進一步,研究團隊發(fā)現(xiàn),切割淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)的關(guān)鍵蛋白酶BACE1,正是切割GABAAR β亞基的蛋白酶。AD病人腦內(nèi)的BACE1上調(diào),導致GABAAR β亞基的過度切割,損傷了其介導的抑制性電流。由此,這一工作首次證實了BACE1在調(diào)控神經(jīng)元興奮性中的直接作用。為進一步探討神經(jīng)元異常興奮性病理意義,研究團隊構(gòu)建了一種無法被剪切的GABAAR β3亞基突變體亞型。在APP23小鼠海馬中表達這種突變亞型后,研究團隊發(fā)現(xiàn)小鼠顆粒細胞的過度興奮得到了顯著改善,其海馬區(qū)的淀粉樣蛋白斑塊面積減少了84%,空間記憶能力也恢復至接近正常水平。這組實驗表明,靶向BACE1對GABAAR β亞基的剪切,能夠改善神經(jīng)元異常興奮,并助于緩解AD的病理進展。

由此,該研究不僅首次揭示了AD病人腦內(nèi)神經(jīng)元興奮性的發(fā)生機制,即BACE1對 GABAAR β亞基的異常剪切作用,損害了神經(jīng)元的抑制性功能,導致了AD神經(jīng)元興奮性的發(fā)生,還揭示了早期干預神經(jīng)元過度興奮可能在AD的預防和治療中具有重要意義。

相關(guān)論文信息

相關(guān)論文刊載于CellPress細胞出版社旗下期刊Neuron

▌論文標題:

BACE1-dependent cleavage of GABAA receptor contributes to neural hyperexcitability and disease progression in Alzheimer’s disease

▌論文網(wǎng)址:

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627325000789

▌DOI:

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.01.030

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原標題:《Neuron:中科大申勇團隊揭示阿爾茲海默癥患者腦內(nèi)神經(jīng)元異常興奮性和疾病進展的新機制 | Cell Press論文速遞》

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網(wǎng)址: Neuron:中科大申勇團隊揭示阿爾茲海默癥患者腦內(nèi)神經(jīng)元異常興奮性和疾病進展的新機制 http://m.u1s5d6.cn/newsview1581154.html

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