導讀

　　近日，nature子刊《自然-免疫學》刊登一則關于“腸-肺軸”的綜述。

　　一支來自澳大利亞蒙納士大學的研究團隊，回顧了肺和腸道微生物群在呼吸健康和疾病中的作用，以及“腸-肺軸”之間的幾種主要通訊途徑。

　　這篇綜述為了解腸道微生物群如何影響呼吸免疫和肺健康提供了機制上的見解，也是很好的學習和研究材料。

　　研究名稱：The influence of the microbiome on respiratory health

　　期刊：Nature Immunology

　　發(fā)表時間：2019年9月9日

　　IF：23.53

　　DOI:10.1038/s41590-019-0451-9

　　健康人的肺中存在微生物群，但含量很低

　　科學界曾經(jīng)認為，肺部不存在微生物。即使在肺部檢測到了細菌DNA，人們也通常將其解釋為技術污染。

　　然而，細菌培養(yǎng)條件和二代測序技術的發(fā)展，以及來自世界各地實驗室的獨立驗證，已經(jīng)推翻了“肺部無菌”的陳舊觀點。

　　諸多由微生物群支撐的假說，也逐漸被用來解釋某些呼吸系統(tǒng)疾病的機制和誘因。

　　大量研究表明，健康人的肺中含有微生物群，目前已鑒定出肺部的主要6種菌屬為：

　　普雷沃菌屬 Prevotella

　　鏈球菌屬 Streptococcus

　　韋氏桿菌屬 Veillonella

　　梭桿菌屬 Fusobacterium

　　卟啉單胞菌屬 Porphyromonas

　　奈瑟菌屬 Neisseria

　　不過，健康肺中的微生物量很低，每克組織中僅含有10^3-10^5個細菌——相較之下，大腸的細菌密度為10^11-10^12個/克。

　　研究人員認為，這是因為健康狀態(tài)下的肺部，存在著一種微生物“遷入遷出”的穩(wěn)態(tài)平衡：

　　氣道微生物群的來源是：上呼吸道微生物群通過“微呼吸”遷入肺部，這種遷入主要在人們睡眠期間進行；

　　與此同時，宿主防御機制對微生物進行清除：比如肺泡巨噬細胞清除與粘液纖毛轉(zhuǎn)運。

　　健康（左）與疾病（右）環(huán)境下的肺微生物群

　　當人們患上呼吸系統(tǒng)疾病，氣道菌群的平衡也被打破

　　然而，在病變肺中，細菌的增殖似乎超過了呼吸道清除微生物的能力。

　　當人們肺部的纖毛出現(xiàn)功能失調(diào)、粘液分泌增加、細菌遷移增強（如胃食管反流），都會導致微生物密度增加。

　　除了微生物負荷的變化，不同的呼吸道疾病也存在各異的優(yōu)勢菌屬，比如：

　　囊性纖維化（CF）：銅綠假單胞菌P. aeruginosa, 綠膿桿菌S. auerus 和伯克霍爾德菌Burkholderia spp.；

　　低TH2型哮喘：莫拉菌屬Moraxella、嗜血桿菌Haemophilus和奈瑟菌Neisseria；

　　嗜酸細胞性哮喘：鏈球菌Streptococcus、T. whipplei、放線菌科Actinomycetaceae和腸桿菌科Enterobacteriaceae；

　　特發(fā)性肺纖維化：嗜血桿菌Haemophilus、韋榮球菌Veillonella、鏈球菌Streptococcus和奈瑟菌Neisseria。

　　需要注意的是，“腸-肺軸”是雙向的。許多胃腸道疾病在呼吸道都有表現(xiàn)，呼吸道感染也伴有腸道癥狀。比如，高達50%的IBD患者（已知腸道微生物群的組成發(fā)生變化）存在肺功能下降的情況；流感病毒感染的患者，也往往存在胃腸道癥狀。

　　“腸-肺軸”之間的主要通訊途徑

　　可溶性微生物組分和代謝物的循環(huán)運輸

　　1）脂多糖（LPS）

　　既往的研究證實，將LPS通過直腸注射到抗生素給藥的小鼠體內(nèi)，可恢復它們對感染流感病毒的肺部產(chǎn)生免疫反應的能力。

　　在哮喘中也有類似的觀察。例如，研究觀察到，LPS失活小鼠在塵螨中產(chǎn)生TH2反應的能力降低，這表明具備生物活性的LPS對哮喘的預防作用。

　　不過，當研究人員給耗盡微生物群的小鼠經(jīng)腸內(nèi)注射LPS時，這種預防作用就消失了。這些實驗突出了腸道微生物源LPS對過敏原肺反應的影響。

　　2）短鏈脂肪酸（SCFAs）

　　SCFAs來源于腸道微生物群對膳食纖維的代謝，包括丁酸鹽、丙酸鹽和乙酸鹽，由盲腸和結(jié)腸中的微生物群產(chǎn)生。它們被釋放到腸腔后，在腸道形成局部免疫反應，為結(jié)腸細胞供能（特別是丁酸）。

　　緊接著，未被胃腸道使用的SCFAs進入門靜脈，被輸送到肝臟進行代謝。不被代謝的SCFAs，則進入外周循環(huán)和骨髓，影響免疫細胞發(fā)育。

　　這方面的例子是：給小鼠口服丙酸鹽，可通過削弱DCs（樹突狀細胞）來提升TH2細胞的能力，從而保護小鼠免于過敏性氣道炎癥。

　　腸-肺軸內(nèi)的主要通訊途徑

　　骨髓來源的細胞在遠端身體部位（如肺部）參與形成免疫反應（3）

　　3）脫氨基酪氨酸（DAT）

　　除SCFAs外，另一種影響肺反應的微生物代謝物是“脫氨基酪氨酸”（DAT），它可通過增強I型干擾素反應保護小鼠免受流感病毒感染。

　　已知具有免疫調(diào)節(jié)特性的其他腸道微生物代謝物包括吲哚衍生物（膳食色氨酸代謝產(chǎn)物）、煙酸、多胺（來自L-精氨酸代謝產(chǎn)物）、尿石蛋白A70、丙酮酸和乳酸，所有這些在腸內(nèi)穩(wěn)態(tài)中都具有重要作用。但這些腸道微生物代謝物是否會影響呼吸健康，還有待確定。

　　免疫細胞的直接遷移

　　“腸-肺軸”的通訊機制，也可能涉及免疫細胞通過循環(huán)從腸到呼吸道的直接遷移，比如ILC2s, ILC3s 和TH17細胞。

　　一項將兩只小鼠的循環(huán)系統(tǒng)互相連接的研究，就報告了這樣一個例子。研究人員通過給其中一只小鼠腹腔注射細胞因子IL-25，這只小鼠被激活的炎癥性2型天然淋巴細胞（group 2 innate lymphoidcells, ILC2s），可同時植入兩只小鼠的肺，且這種現(xiàn)象可能依賴于微生物群。

　　知幾未來也曾報道，2018年，Science雜志以為標題，刊登了一則Mjsberg等人發(fā)表的一項重要的、腸道免疫細胞遷移到肺部、參與肺部免疫反應的研究，首次證實ILC2s會從腸道轉(zhuǎn)移到肺部，參與肺部炎癥。

　　點圖直達：

　　腸道炎癥介質(zhì)“外溢”到肺部

　　最后，腸道可通過循環(huán)中發(fā)現(xiàn)的宿主源性炎癥介質(zhì)影響肺部的反應。

　　有研究報告，在腸病患者（包括IBD）中，炎癥介質(zhì)的血清濃度升高。這些介質(zhì)“外溢”到肺部，可能影響免疫反應的可塑性和強度。

　　“操縱”微生物群以對抗呼吸系統(tǒng)疾病

　　在動物模型中，共生微生物與呼吸系統(tǒng)疾病有著重要的關系。在這些情況下，微生物可能通過幫助建立健康的穩(wěn)態(tài)免疫平衡來激發(fā)其有益效果。

　　比如，經(jīng)皮內(nèi)或鼻內(nèi)給小鼠注射不動桿菌Acinetobacter lwoffii，可通過誘導TH1相關細胞因子和 IL-1084，減輕過敏性氣道炎癥。

　　在呼吸道疾病動物模型中，研究人員也證實了瘤胃球菌Ruminococcus gnavus對呼吸道過敏發(fā)展的負面影響。

　　在益生菌干預方面，主要局限于研究較多的乳酸桿菌和雙歧桿菌

　　在肺部疾病中，最常被研究的微生物是乳酸桿菌Lactobacillus和雙歧桿菌Bifidobacterium。

　　它們在呼吸道病毒感染動物模型中的保護作用已被充分證實。例如，口服乳酸桿菌，包括干酪乳桿菌L. casei、鼠李糖乳桿菌L. rhamnosus、加塞利乳桿菌L. gasseri、戊糖乳桿菌L. pentosus、植物乳桿菌L. plantarum、短乳桿菌L. brevis、約翰遜氏乳桿菌L. johnsonni、雙歧桿菌B. breve155 或 B. longum180，均能保護小鼠免受流感病毒誘導的病理學和死亡率的影響。

　　主要機制包括：益生菌給藥可增加抗體產(chǎn)生、增強自然殺傷細胞活性和IFN-γ、IL-10增加。

　　雙歧桿菌還可以減輕哮喘小鼠模型的肺部病理學改變，這可能是由于雙歧桿菌能夠誘導Treg細胞。

　　腸道蠕蟲：另一條線索

　　關于蠕蟲療法（Helminth therapy）的研究，為復雜微生物群落對呼吸健康的益處提供了另一條線索。

　　除了蠕蟲自身產(chǎn)生的免疫調(diào)節(jié)產(chǎn)物所產(chǎn)生的直接抗炎作用外，研究人員還發(fā)現(xiàn)了它們影響微生物群成分的間接機制。

　　比如，研究報告，感染Heligmosomoides polygyrus bakeri的小鼠改變了腸道內(nèi)細菌群落的組成和功能，導致SCFAs增加、過敏性氣道炎癥減輕。

　　FMT：還需要更多研究

　　有小鼠模型研究表明，FMT逆轉(zhuǎn)了肺炎鏈球菌感染后抗生素引起的死亡率增加。這為FMT在肺部疾病中的應用提供了概念上證明，但顯然還需要進一步的研究。

　　純化代謝物：有希望的靶點

　　使用膳食調(diào)整促進特定微生物菌株來干預健康的想法并不新鮮。在知幾未來的中我們曾提到，一項在臺北進行的雙盲安慰劑對照隨機人類實驗表明，提高膳食中水果、蔬菜、魚類和益生菌食品的比例，可作為哮喘的輔助干預策略。

　　點圖直達：

　　然而，在人類中的益生菌干預卻往往不能得到令人興奮的結(jié)果。

　　研究人員認為，這可能是因為菌株在不同的環(huán)境中的功能和生存能力具有差異。對數(shù)據(jù)的謹慎解讀很重要，因為一個特定的物種可能根據(jù)其環(huán)境與宿主進行不同的相互作用。

　　基于這種不確定性，本綜述作者提出，更有臨床潛力的是微生物產(chǎn)品或代謝物：

　　“臨床證實，使用標準劑量的純化微生物成分，更具備有益的效果。它們能克服微生物在受者體內(nèi)是否存活和功能的不確定性，并可能比益生菌本身具有更大的潛力”。

　　操縱微生物群以對抗呼吸道疾病。經(jīng)純化的代謝物（如SCFAs）也是治療呼吸系統(tǒng)疾病的一個有前途的靶點

　　在過去的二十年中，人們對人體微生物組在健康和疾病中的作用有了深刻的認識。許多數(shù)據(jù)支撐了“腸-肺軸”背后機制的探索，并指出了微生物衍生代謝物在這一過程中的重要性。

　　作者認為，雖然近年來對微生物群中細菌的分析已成為研究的中心，但真菌、原生動物、蠕蟲、病毒和噬菌體的研究（相對較少）可能同樣重要。小鼠研究表明，當這些物種數(shù)量受到影響時，細菌群落也會發(fā)生變化。

不知你是否還有印象，我們曾報道過一個使用噬菌體成功治療15歲、囊性纖維化（一種遺傳性胰腺?。┌槟退幘腥九⒌陌咐?。 這個案例當時在醫(yī)藥和學界傳播非常廣泛?！　?月8日，
　　患者是一名患有囊性纖維化的15歲女孩，此前服用抗生素控制細菌達8年之久。 在接受過雙側(cè)肺移植手術后，切口紅腫，后被診斷為播散性分枝桿菌感染。 手臂、腿和臀部持續(xù)出現(xiàn)皮膚結(jié)節(jié)，并且傳統(tǒng)的抗生素不再有效。
　　來自匹茲堡大學霍華德休斯醫(yī)學院（HHMI）的Graham Hatfull教授團隊，利用基因工程和正向遺傳學方法，研制出了能有效殺滅感染性膿腫株的三噬菌體混合物。
　　這三個噬菌體分別是： Muddy、ZoeJ和BPs。 研究人員將其純化，并進行安全性測試。 隨后通過靜脈注射給藥，每天2次，每次注射10億個噬菌體顆粒。 6周后，肝臟掃描顯示感染基本消失。
DOI: 10.1038/s41591-019-0437-z

　　此外，在未來的研究中，有關樣本處理、測序（特別是序列數(shù)據(jù)庫注釋）方面的進展，有可能成為該領域的關鍵推力，它有望讓疾病的防治發(fā)生革命性的變化。

　　封面圖源Michigan Medicine

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