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【導(dǎo)讀】錯配修復(fù)（MMR）缺陷（dMMR）而非MMR缺陷（pMMR）的結(jié)直腸癌（CRC）患者，往往能從免疫檢查點阻斷（ICB）療法中獲益。為了剖析這些不同治療反應(yīng)背后的腫瘤微環(huán)境（TME），團隊整合了空間增強分辨率omics-測序（Stereo-seq）、單細胞RNA測序和多路復(fù)用成像分析，繪制了未經(jīng)治療和接受過ICB治療的CRC患者腫瘤的高清空間圖。

2024年11月26日，中山大學(xué)腫瘤防治中心結(jié)直腸科張榮欣教授團隊在期刊《Nature Communications》上發(fā)表了題為“Spatially organized tumor-stroma boundary determines the efficacy of immunotherapy in colorectal cancer patients”的研究論文。研究結(jié)果表明，腫瘤-基質(zhì)邊界的空間組織和免疫狀態(tài)是dMMR和pMMR CRC的一個顯著特征，與ICB反應(yīng)有關(guān)。這項研究指出了腫瘤的分子和細胞空間結(jié)構(gòu)在ICB反應(yīng)中的重要性，提出了重新規(guī)劃腫瘤-基質(zhì)邊界，以提高大多數(shù)CRCs免疫療法敏感性的可能性。

https://www.nature.com/articles/s41467-024-54710-3

關(guān)于結(jié)直腸癌

01

免疫檢查點阻斷（ICB）療法重新定義了結(jié)直腸癌（CRC）患者的治療。一般來說，DNA錯配修復(fù)（MMR）缺陷/微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（dMMR/MSI-hi）的結(jié)直腸癌患者突變負荷較高，往往對ICB療法敏感，而MMR強化（pMMR）的患者突變負荷通常較低，大多無應(yīng)答。團隊最近報告了在dMMR隊列中，抗程序死亡1（PD1）單克隆抗體（mAb，sintilimab）的總體反應(yīng)率為93.75%（15/16）（12例為完全反應(yīng)），這有可能使這些患者免于根治性手術(shù)。

在這項研究中，團隊通過分析25例CRC患者的腫瘤標(biāo)本，其中包括未經(jīng)治療的dMMR、pMMR和抗PD1治療的dMMR患者，應(yīng)答者（完全應(yīng)答 (CR)/PR）和非應(yīng)答者（疾病穩(wěn)定，SD），生成了CRC空間轉(zhuǎn)錄組圖譜，并發(fā)現(xiàn)了一個300微米（μm）的邊界區(qū)域，該區(qū)域調(diào)控免疫細胞流入腫瘤中心區(qū)域（>150μm）。在這種腫瘤-基質(zhì)邊界的微觀結(jié)構(gòu)中，腫瘤細胞、成纖維細胞、巨噬細胞/樹突狀細胞（DC）和T細胞亞群之間的相互作用，與dMMR和pMMR CRCs患者不同的免疫狀態(tài)有關(guān)，這可能與他們不同的ICB反應(yīng)有關(guān)。

CXCL14CAFs可能有助于ICB非應(yīng)答者TME中的有序基質(zhì)結(jié)構(gòu)和T細胞排異

02

CXCL14CAF可能通過重塑細胞外基質(zhì)的組織和結(jié)構(gòu)來促進結(jié)構(gòu)屏障的形成，從而導(dǎo)致ICB非應(yīng)答者的T細胞專屬TME。通過使用有轉(zhuǎn)錄組學(xué)和臨床數(shù)據(jù)的獨立ICB治療的CRC患者隊列（GSE205506），團隊進一步觀察到，與應(yīng)答者相比，ICB非應(yīng)答者的CAF中CXCL14表達量和ECM組織特征得分顯著更高。在腎細胞癌（RCC，SCP1288）和黑色素瘤（GSE115978）患者的ICB非應(yīng)答者中，也發(fā)現(xiàn)了一致的較高CXCL14表達。這些結(jié)果表明，CXCL14在ICB耐藥性中發(fā)揮了重要作用，支持靶向CXCL14CAFs以破壞腫瘤-基質(zhì)邊界的結(jié)構(gòu)屏障，可能會提高ICB對大多數(shù)pMMR CRCs的療效。

CXCL14CAFs可能是導(dǎo)致ICB無應(yīng)答者TME中基質(zhì)結(jié)構(gòu)紊亂和T細胞被排斥的原因。

腫瘤細胞可能通過IHH/PTCH1軸促進CXCL14CAFs，從而制約ICB對pMMR CRC患者的療效

03

與dMMR CRC細胞系（包括HCT116、HCT8和HCT1549）相比，團隊觀察到pMMR CRC細胞系HT29和SW620中IHH的表達更高。用IHH重組蛋白（Glpbio，5μg/mL）處理CXCL14CAFs，會導(dǎo)致MMP11釋放量顯著增加。此外，將CXCL14CAFs暴露于pMMR CRC HT29細胞的條件培養(yǎng)基（CM），也會導(dǎo)致類似的MMP11上調(diào)。重要的是，這種上調(diào)可被IHH inbitior Vismodegib（Selleckchem，25μM）抑制。這些結(jié)果表明，pMMR腫瘤細胞與CAF_CXCL14之間可能通過IHH_PTCH1軸相互作用。

腫瘤細胞通過IHH/PTCH1軸促進CXCL14CAFs，制約了ICB對pMMR CRC患者的療效。

總結(jié)

04

1. 細胞-細胞相互作用：細胞-細胞相互作用在形成協(xié)調(diào)的多細胞腫瘤-基質(zhì)邊界（0±150μm）中起作用，這可能有助于ICB反應(yīng)。

2. LAMP3DCs和CXCL13T細胞的作用：LAMP3DCs和CXCL13T細胞的空間分布和調(diào)控格局在形成ICB反應(yīng)者的腫瘤-基質(zhì)邊界方面，具有重要作用。

3. 腫瘤細胞與CXCL14CAF的相互作用：這種相互作用可能導(dǎo)致免疫排斥和對ICB不敏感的TME的形成。

4. TME空間結(jié)構(gòu)的重要性：研究強調(diào)了TME空間結(jié)構(gòu)，特別是腫瘤-基質(zhì)邊界對ICB療效的影響，并指出在pMMR CRCs中通過靶向CXCL14CAFs，來敏化ICB反應(yīng)的潛力。

5. 免疫細胞的空間分布：免疫細胞的空間分布（而非豐度）可區(qū)分對ICB敏感和不敏感的CRC患者的TME。

6. 腫瘤-基質(zhì)邊界的免疫狀態(tài)：腫瘤-基質(zhì)邊界的獨特免疫狀態(tài)與ICB治療的臨床結(jié)果有關(guān)。

7. CXCL13對TLS形成的重要性：CXCL13對腫瘤特異性淋巴結(jié)構(gòu)（TLS）的形成至關(guān)重要，與多種癌癥的ICB治療效果相關(guān)。

8. pMMR CRC對ICB不敏感的機制：由ECM組織失調(diào)引起的結(jié)構(gòu)屏障，導(dǎo)致了免疫流入的中斷和免疫排斥TME的形成，這可能是pMMR CRC中ICB低反應(yīng)的原因。

9. 靶向治療的潛力：研究提供了靶向治療ICB不敏感的TME形成背后的腫瘤-基質(zhì)邊界的豐富數(shù)據(jù)集。

10. 未來研究方向：需要在臨床前和臨床試驗中開展更多工作，以評估通過重塑ICB無應(yīng)答者的TME空間結(jié)構(gòu)，來增敏ICB治療的潛力。

參考資料：

1.Arora, S. et al. Existing and emerging biomarkers for immune checkpoint immunotherapy in solid tumors. Adv. Ther. 36, 2638–2678 (2019).

2.André, T. et al. Pembrolizumab in microsatellite-instability–high advanced colorectal cancer. N. Engl. J. Med. 383, 2207–2218 (2020).

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網(wǎng)址: Nature子刊：中山大學(xué)張榮欣團隊解析結(jié)直腸癌治療的新機制 http://m.u1s5d6.cn/newsview1582935.html