隨著壽命的延長，衰老相關(guān)疾病正成為全球公共健康領(lǐng)域的重大挑戰(zhàn)。癌癥、心血管疾病和神經(jīng)退行性病等多種疾病的發(fā)生，都與一種被稱為“衰老細(xì)胞”（Senescent Cells）的特殊細(xì)胞狀態(tài)密切相關(guān)。這些細(xì)胞是機(jī)體應(yīng)對各種應(yīng)激（例如DNA損傷、氧化應(yīng)激或化學(xué)藥物）的自然反應(yīng)，會停止分裂以防止可能的惡性轉(zhuǎn)化。然而，衰老細(xì)胞在未能被免疫系統(tǒng)及時(shí)清除時(shí)，會通過分泌大量促炎因子、蛋白酶和生長因子等，擾亂組織微環(huán)境，進(jìn)一步推動慢性炎癥和疾病的進(jìn)展。這種衰老細(xì)胞的“雙刃劍”效應(yīng)讓研究人員意識到，精準(zhǔn)地清除衰老細(xì)胞（稱為“選擇性清除”或Senolysis）是延緩衰老相關(guān)疾病和促進(jìn)健康老齡化的重要策略。

目前，盡管一些抗癌藥物（如達(dá)沙替尼[Dasatinib]）已被嘗試用于清除衰老細(xì)胞，但這些治療手段存在嚴(yán)重的系統(tǒng)毒性和副作用，限制了它們的臨床應(yīng)用潛力。因此，如何開發(fā)一種高效、安全且精準(zhǔn)的衰老細(xì)胞清除技術(shù)成為生命科學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

在這一背景下，12月27日Nature Aging的研究報(bào)道“Generation of a selective senolytic platform using a micelle-encapsulated Sudan Black B conjugated analog”，開發(fā)出一種基于納米技術(shù)的創(chuàng)新性平臺，能夠利用衰老細(xì)胞的脂褐素（Lipofuscin）特性實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)靶向。脂褐素是一種在衰老細(xì)胞中積累的自體熒光色素，其特性為清除技術(shù)提供了獨(dú)特的“靶點(diǎn)”。這一平臺結(jié)合了納米膠束（Micelle）技術(shù)，將脂褐素結(jié)合結(jié)構(gòu)域（Lipofuscin Binding Domain, LBD）、連接子和清除藥物整合為一體，形成了一種全新的化合物GL392，并通過進(jìn)一步優(yōu)化，開發(fā)出其膠束包裹版本mGL392。這一創(chuàng)新技術(shù)能夠在體外和體內(nèi)實(shí)現(xiàn)對衰老細(xì)胞的高選擇性清除，同時(shí)最大限度地降低對正常細(xì)胞的影響。

這項(xiàng)研究為衰老細(xì)胞的精準(zhǔn)治療提供了全新的視角，也為未來開發(fā)抗衰老療法和癌癥輔助治療開辟了新的路徑。

揭開衰老細(xì)胞的“秘密”

衰老細(xì)胞：機(jī)體健康的守護(hù)者還是疾病的“幫兇”？

衰老細(xì)胞是機(jī)體應(yīng)對壓力時(shí)的一種復(fù)雜防御機(jī)制，它通過停止分裂防止受損細(xì)胞進(jìn)一步惡化，例如轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘?xì)胞。在這一過程中，衰老細(xì)胞承擔(dān)著“健康守護(hù)者”的角色。然而，這一狀態(tài)并非簡單的“靜止”，而是伴隨著一系列顯著特征：首先，衰老細(xì)胞退出了細(xì)胞周期，并表現(xiàn)出顯著的抗凋亡能力；其次，其代謝活動出現(xiàn)紊亂，并積累大量的脂褐素（lipofuscin）——一種反映衰老和代謝失調(diào)的“暗物質(zhì)”；更為重要的是，它們釋放出大量促炎性分泌物質(zhì)，如細(xì)胞因子、化學(xué)因子和蛋白酶等，形成了復(fù)雜的衰老相關(guān)分泌表型（senescence-associated secretory phenotype, SASP）。這些特征不僅使衰老細(xì)胞成為獨(dú)特的生物標(biāo)志，也為其在疾病中的多面作用提供了線索。

衰老細(xì)胞的“暗面”：如何推動癌癥和衰老相關(guān)疾病的惡化？

盡管在短期內(nèi)，衰老細(xì)胞通過激活免疫系統(tǒng)清除受損細(xì)胞有助于維持機(jī)體平衡，但當(dāng)這些細(xì)胞未能及時(shí)被清除時(shí)，其“暗面”逐漸顯現(xiàn)。研究表明，長期積累的衰老細(xì)胞會通過SASP對周圍環(huán)境產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。以癌癥為例，衰老細(xì)胞在腫瘤形成的早期能夠抑制腫瘤擴(kuò)散，然而，在某些條件下，它們分泌的促炎因子和生長因子可能會促進(jìn)癌細(xì)胞的“逃逸”現(xiàn)象，使其重新進(jìn)入細(xì)胞周期，最終導(dǎo)致癌癥的復(fù)發(fā)和擴(kuò)散。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，在小鼠模型中，衰老細(xì)胞的積累顯著提升了腫瘤相關(guān)因子的活躍水平，證明了其對腫瘤微環(huán)境的負(fù)面作用。

更廣泛地，衰老細(xì)胞還會通過SASP對周圍組織產(chǎn)生破壞性影響，引發(fā)慢性炎癥、纖維化甚至神經(jīng)退行性疾病等一系列衰老相關(guān)疾病。

衰老細(xì)胞清除的科學(xué)突破

為什么清除衰老細(xì)胞至關(guān)重要？

衰老細(xì)胞雖然在短期內(nèi)具有保護(hù)作用，但其長期滯留會對機(jī)體造成深遠(yuǎn)的負(fù)面影響。清除這些細(xì)胞不僅能夠改善局部微環(huán)境，還可以顯著延緩衰老相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展。例如，研究發(fā)現(xiàn)，在癌癥治療中，傳統(tǒng)療法雖然能夠有效殺死大部分癌細(xì)胞，但仍有一部分細(xì)胞進(jìn)入“治療誘導(dǎo)的衰老”狀態(tài)。這些殘余衰老細(xì)胞可能通過分泌炎癥因子和生長因子激活周圍環(huán)境中的潛伏癌細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)甚至惡化。數(shù)據(jù)表明，小鼠實(shí)驗(yàn)中，在清除衰老細(xì)胞后，腫瘤的復(fù)發(fā)率顯著降低，并且實(shí)驗(yàn)組腫瘤體積較對照組縮小超過30%。這凸顯了清除衰老細(xì)胞在癌癥復(fù)發(fā)預(yù)防中的關(guān)鍵作用。

不僅如此，衰老細(xì)胞還與多種衰老相關(guān)疾病密切相關(guān)，例如心血管疾病和神經(jīng)退行性疾病。通過清除這些細(xì)胞，研究人員觀察到模型動物的組織功能顯著改善，表明這一策略有潛力成為治療慢性疾病和延長健康壽命的突破性手段。

當(dāng)前清除方法的難題：精準(zhǔn)性與安全性之間的平衡

盡管清除衰老細(xì)胞的重要性已被廣泛認(rèn)可，但目前的清除技術(shù)仍面臨重大挑戰(zhàn)。首當(dāng)其沖的是如何實(shí)現(xiàn)對衰老細(xì)胞的精準(zhǔn)識別和靶向清除。現(xiàn)有的一些清除手段，例如使用達(dá)沙替尼(Dasatinib)等抗癌藥物，盡管在實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的清除效果，但其嚴(yán)重的系統(tǒng)毒性限制了臨床應(yīng)用。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，達(dá)沙替尼在有效清除衰老細(xì)胞的同時(shí)，也導(dǎo)致對正常細(xì)胞的損傷，其半數(shù)致死濃度(LC50)遠(yuǎn)低于實(shí)驗(yàn)安全閾值。

此外，如何避免清除過程中的副作用也是一個(gè)難題。許多現(xiàn)有藥物缺乏對衰老細(xì)胞的專一性，可能導(dǎo)致健康細(xì)胞的誤傷。為了突破這一瓶頸，研究人員轉(zhuǎn)而探索利用衰老細(xì)胞的特異性標(biāo)志，例如脂褐素(lipofuscin)的靶向技術(shù)。這種基于細(xì)胞特征的精準(zhǔn)清除方法，不僅能提高治療效果，還能夠顯著降低治療過程中的毒副作用。

脂褐素：衰老細(xì)胞的“指紋”

脂褐素（Lipofuscin）是一種在衰老細(xì)胞中高度積累的自體熒光色素，被稱為細(xì)胞衰老的“暗物質(zhì)”。它主要由未被降解的細(xì)胞代謝產(chǎn)物組成，包括氧化損傷的蛋白質(zhì)和脂質(zhì)。這些分子通過溶酶體自噬途徑的失敗逐漸堆積，形成一種高度穩(wěn)定且不易分解的聚集體。脂褐素的特殊之處在于其廣泛分布于不同類型的衰老細(xì)胞，同時(shí)具有強(qiáng)烈的自體熒光特性，這使得它成為一種極具潛力的衰老細(xì)胞“定位標(biāo)記”。

相比其他衰老細(xì)胞特征（例如SASP或β-半乳糖苷酶活性），脂褐素具有更高的特異性和穩(wěn)定性。這為研究人員提供了一個(gè)獨(dú)特的靶點(diǎn)，能夠通過脂褐素的結(jié)合設(shè)計(jì)高效的清除技術(shù)。該研究表明，在多種細(xì)胞和動物模型中，脂褐素均表現(xiàn)為衰老細(xì)胞的顯著標(biāo)志，其在正常細(xì)胞中的分布和含量極低，這一發(fā)現(xiàn)為開發(fā)靶向治療提供了堅(jiān)實(shí)的科學(xué)依據(jù)。

在衰老細(xì)胞中，脂褐素不僅是代謝紊亂的結(jié)果，還在一定程度上反映了細(xì)胞抗凋亡能力的增強(qiáng)。脂褐素的積累往往伴隨著細(xì)胞內(nèi)酸性環(huán)境的形成，這是衰老細(xì)胞的另一個(gè)特征。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，利用脂褐素結(jié)合域（Lipofuscin Binding Domain, LBD）設(shè)計(jì)的化合物GL392，可以精準(zhǔn)錨定脂褐素，并在細(xì)胞內(nèi)酸性環(huán)境中釋放出有效藥物，實(shí)現(xiàn)對衰老細(xì)胞的選擇性清除。這種策略的核心優(yōu)勢在于其靶向性，即能夠“識別”脂褐素所在的細(xì)胞，并避免對正常細(xì)胞的誤傷。

GL392：納米技術(shù)賦能的清除利器

研究人員基于衰老細(xì)胞特有的脂褐素積累，構(gòu)建了一個(gè)由三部分組成的創(chuàng)新性化合物平臺：脂褐素結(jié)合域（Lipofuscin Binding Domain, LBD）、連接子（Linker）和清除藥物（Senolytic Drug）。LBD通過其對脂褐素的高親和性，確保GL392能夠精準(zhǔn)識別并錨定在衰老細(xì)胞中積累的脂褐素上。連接子不僅將LBD與清除藥物連接在一起，還能在細(xì)胞內(nèi)被酯酶水解，從而釋放藥物，實(shí)現(xiàn)靶向性藥效。作為清除藥物的核心成分，GL392選擇了正在臨床研究的抗癌藥物達(dá)沙替尼（Dasatinib），這一設(shè)計(jì)極大增強(qiáng)了對衰老細(xì)胞的清除能力。

該數(shù)據(jù)表明，在實(shí)驗(yàn)中，GL392通過這種“分層式”設(shè)計(jì)，實(shí)現(xiàn)了對衰老細(xì)胞的高效識別和精準(zhǔn)清除。更為重要的是，這種設(shè)計(jì)顯著減少了藥物對正常細(xì)胞的非特異性損害，其毒性指數(shù)（LC50）遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)清除手段，展示了其在安全性上的巨大優(yōu)勢。

納米膠束（Micelle）：提高效率與安全性的遞送系統(tǒng)

為了進(jìn)一步優(yōu)化GL392的遞送效率和體內(nèi)穩(wěn)定性，研究團(tuán)隊(duì)采用了納米膠束（Micelle）技術(shù)，將GL392封裝在由聚乙二醇-嵌段-聚己內(nèi)酯（PEO-b-PCL）構(gòu)成的膠束中，形成mGL392復(fù)合物。這一遞送系統(tǒng)具有多重優(yōu)勢：首先，納米膠束能夠在體內(nèi)穩(wěn)定循環(huán)，避免被免疫系統(tǒng)過早清除；其次，膠束在酸性環(huán)境中容易解體，能夠特異性地在衰老細(xì)胞內(nèi)釋放活性藥物。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，在模擬衰老細(xì)胞的酸性條件下，mGL392能夠在4-6小時(shí)內(nèi)快速分解并釋放達(dá)沙替尼，而在正常細(xì)胞中則保持完整狀態(tài)。

這一創(chuàng)新遞送系統(tǒng)的另一亮點(diǎn)在于其安全性評估。在小鼠模型中，mGL392顯示出明顯低于達(dá)沙替尼的系統(tǒng)毒性，同時(shí)保持了對衰老細(xì)胞的高效清除能力。這種突破性的技術(shù)不僅大幅提升了治療的靶向性和安全性，還為清除衰老細(xì)胞的實(shí)際臨床應(yīng)用鋪平了道路。

mGL392化合物作為納米膠束包裹的達(dá)沙替尼（Dasatinib）-LBD（脂褐素結(jié)合域）復(fù)合物在靶向衰老細(xì)胞中的有效性和特性（Credit: Nature Aging）

a. GL392的構(gòu)建平臺

上部：GL392由三部分組成：脂褐素結(jié)合域（LBD）、清除藥物達(dá)沙替尼以及將兩者連接的酯鍵連接子。這種結(jié)構(gòu)確保了GL392能夠靶向并清除衰老細(xì)胞。

下部：GL392是通過將LBD（GL9，紫色）與達(dá)沙替尼通過琥珀酸連接子（綠色）偶聯(lián)而生成的。此外，為了提高遞送效率和特異性，GL392被包裹在由PEO-b-PCL組成的納米膠束中，形成mGL392。

b–h. mGL392的理化特性

結(jié)構(gòu)表征：b和c：透射電子顯微鏡（TEM）和冷凍電鏡（Cryo-TEM）證實(shí)了GL392成功被封裝到納米膠束的核心中。冷凍電鏡圖像中的紅色箭頭顯示了mGL392的電子透明核心。

顆粒分布：d和e：動態(tài)光散射（DLS）和TEM分析驗(yàn)證了mGL392的顆粒尺寸分布均勻性，顯示其具有良好的均一性。

酸性條件下的降解特性：f：在酸性環(huán)境（pH 4.5）下，DLS測量顯示mGL392在6小時(shí)內(nèi)有效降解，表明其在衰老細(xì)胞內(nèi)酸性環(huán)境中能夠觸發(fā)藥物釋放。

穩(wěn)定性測試：g和h：在模擬細(xì)胞培養(yǎng)介質(zhì)的條件下，mGL392在37°C下表現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性，能在180小時(shí)內(nèi)保持結(jié)構(gòu)完整。

i. 在細(xì)胞中的釋放驗(yàn)證

使用LC-MS（液相色譜-質(zhì)譜）檢測，mGL392在衰老細(xì)胞（+Dox）中顯著釋放了GL392和達(dá)沙替尼，而在非衰老細(xì)胞（-Dox）中釋放量極低。這表明mGL392能夠精準(zhǔn)地靶向衰老細(xì)胞并釋放活性藥物。

實(shí)驗(yàn)背后的故事：從實(shí)驗(yàn)室到臨床的初步探索

在衰老細(xì)胞精準(zhǔn)識別的挑戰(zhàn)上，GL392的表現(xiàn)令人矚目。通過結(jié)合脂褐素這一獨(dú)特標(biāo)記，GL392展示了超高的靶向能力。研究團(tuán)隊(duì)在體外實(shí)驗(yàn)中使用了兩種典型的衰老細(xì)胞模型：Li-Fraumeni-p21WAF1/Cip1 Tet-ON和HBEC CDC6 Tet-ON系統(tǒng)。這些細(xì)胞在加入四環(huán)素（Doxycycline）后誘導(dǎo)進(jìn)入衰老狀態(tài)，表現(xiàn)出顯著的脂褐素積累。通過對比實(shí)驗(yàn)，研究人員發(fā)現(xiàn)，mGL392（納米膠束包裹的GL392）能夠高效定位并清除衰老細(xì)胞，同時(shí)對非衰老細(xì)胞幾乎無影響。數(shù)據(jù)顯示，在mGL392處理6小時(shí)內(nèi)，衰老細(xì)胞內(nèi)達(dá)沙替尼（Dasatinib）的釋放量顯著增加，而正常細(xì)胞內(nèi)的釋放量則接近于零，進(jìn)一步驗(yàn)證了其精準(zhǔn)性。

實(shí)驗(yàn)還使用了熒光標(biāo)記技術(shù)評估m(xù)GL392的清除效果。結(jié)果顯示，衰老細(xì)胞的脂褐素?zé)晒庑盘栐谔幚砗蟠蠓鶞p弱，證明GL392成功錨定并清除了目標(biāo)細(xì)胞。這種高度精準(zhǔn)的識別能力為清除技術(shù)的安全性和有效性提供了強(qiáng)有力的數(shù)據(jù)支持。

動物模型驗(yàn)證：精準(zhǔn)治療如何減少癌癥的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)？

為了評估m(xù)GL392在體內(nèi)的應(yīng)用潛力，研究團(tuán)隊(duì)在小鼠模型中進(jìn)一步驗(yàn)證了其效果。在使用帕博昔布（Palbociclib，一種CDK4/6抑制劑）誘導(dǎo)的衰老黑色素瘤模型中，mGL392展現(xiàn)了優(yōu)異的抗癌效果。數(shù)據(jù)顯示，與單獨(dú)使用帕博昔布的小鼠相比，聯(lián)合使用mGL392的小鼠，其腫瘤體積減少了超過40%，同時(shí)衰老細(xì)胞的比例顯著降低。這一結(jié)果表明，mGL392通過清除治療誘導(dǎo)的衰老細(xì)胞，阻止了癌細(xì)胞的“逃逸”，從而降低了復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

此外，mGL392在安全性上的表現(xiàn)同樣值得關(guān)注。實(shí)驗(yàn)組小鼠在肝功能（如AST/ALT比值）和血清標(biāo)志物檢測中均未出現(xiàn)顯著異常，而傳統(tǒng)達(dá)沙替尼治療則伴隨明顯的系統(tǒng)性毒性。這一發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步凸顯了mGL392的臨床潛力，為未來癌癥輔助治療的開發(fā)提供了堅(jiān)實(shí)的科學(xué)依據(jù)。

安全性與前景：mGL392的臨床潛力

mGL392作為一種全新的衰老細(xì)胞清除工具，其安全性是評估臨床潛力的關(guān)鍵因素。在實(shí)驗(yàn)室階段，研究團(tuán)隊(duì)通過多項(xiàng)測試全面評估了mGL392的毒性和選擇性。體外實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，mGL392對正常細(xì)胞的半數(shù)致死濃度（LC50）明顯高于達(dá)沙替尼（Dasatinib），而對衰老細(xì)胞的半數(shù)抑制濃度（IC50）則基本相同，這使得mGL392的選擇性指數(shù)（LC50/IC50）大幅提升。此外，mGL392的脂褐素靶向機(jī)制使其能夠精準(zhǔn)錨定衰老細(xì)胞，避免了健康細(xì)胞的誤傷，從而顯著降低了系統(tǒng)毒性。

在動物實(shí)驗(yàn)中，mGL392同樣展現(xiàn)了優(yōu)異的安全性。在帕博昔布誘導(dǎo)的黑色素瘤小鼠模型中，使用mGL392治療的小鼠未表現(xiàn)出肝臟或肌肉損傷的標(biāo)志物異常，而對照組（單用達(dá)沙替尼）小鼠則出現(xiàn)了明顯的血清堿性磷酸酶（ALP）和肌酸激酶（CPK）水平升高。這些結(jié)果表明，mGL392不僅在清除衰老細(xì)胞方面效果卓越，還極大地降低了傳統(tǒng)治療的毒副作用，為臨床應(yīng)用提供了充分的安全性依據(jù)。

mGL392的成功，不僅為衰老相關(guān)癌癥治療帶來了新希望，還展示了其在慢性炎癥和其他衰老相關(guān)疾病中的廣泛潛力。研究表明，衰老細(xì)胞積累是慢性炎癥的重要驅(qū)動因素，而清除衰老細(xì)胞能夠有效緩解組織損傷、改善功能。例如，在慢性肺疾病或心血管疾病中，mGL392通過清除炎癥源頭（衰老細(xì)胞），有望逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程，延緩衰老。

更為重要的是，mGL392的納米膠束設(shè)計(jì)能夠靈活適配其他藥物分子，為更多清除策略的開發(fā)提供了平臺支持。通過調(diào)整膠束載藥物質(zhì)或修飾脂褐素結(jié)合域，mGL392未來或可廣泛應(yīng)用于各種衰老相關(guān)疾病治療。從癌癥輔助療法到抗衰老干預(yù)，這一技術(shù)為實(shí)現(xiàn)健康老齡化打開了新的大門。隨著進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證，這一清除利器或?qū)⒊蔀獒t(yī)學(xué)領(lǐng)域的一次里程碑式突破，為延長人類健康壽命帶來前所未有的可能性。

參考文獻(xiàn)

Magkouta, S., Veroutis, D., Papaspyropoulos, A. et al. Generation of a selective senolytic platform using a micelle-encapsulated Sudan Black B conjugated analog. Nat Aging (2024). https://doi.org/10.1038/s43587-024-00747-4

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