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結(jié)腸癌新輔助免疫只想到「O+Y」？PD-1 聯(lián)合 LAG-3 雙免上線

來源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2024年09月12日 14:57

引言

約 10%~15%的非轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（CRC）患者存在錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）。此類患者對常規(guī)化療不敏感，而免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）在 dMMR CRC 中顯示出前所未有的良好反應(yīng)。

目前，ICI 用于 dMMR 結(jié)腸癌新輔助治療的研究積極進(jìn)行，NICHE 系列研究（NICHE-1、NICHE-2）顯示出令人鼓舞的新輔助治療療效。近日，2024 年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）大會(huì)摘要公布，隨著 NICHE-3 研究數(shù)據(jù)出爐，雙免疫新輔助治療結(jié)腸癌的版圖進(jìn)一步完整。

NICHE-3 研究：納武利尤單抗 + LAG-3 抗體新輔助方案療效可喜

由于前期 NICHE 和 NICHE-2 研究提示雙免疫新輔助治療在 dMMR 結(jié)腸癌患者中具有活性，且納武利尤單抗和 LAG3 抗體 Relatlimab 在黑色素瘤患者中顯示出良好療效和安全性，因此研究者開展了 NICH-3 研究，旨在探索納武利尤單抗 + Relatlimab 治療局部晚期可切除 dMMR 結(jié)腸癌患者的療效和安全性。

59 例入組患者在第 1 天（d1）和第 29 天（d29）共接受 2 劑納武利尤單抗（480 mg）+ Relatlimab（480 mg）治療，入組 8 周內(nèi)行手術(shù)切除。如果最終＞46/56 例的病理學(xué)緩解可視為研究達(dá)到終點(diǎn)。病理學(xué)緩解定義為殘留存活腫瘤（RVT）≤ 50%。次要終點(diǎn)包括病理完全緩解（pCR），主要病理緩解（MPR），安全性和生存期。

59 例患者接受治療，其中 78%的患者為臨床 Ⅲ 期疾病。59 例患者中，56 例行手術(shù)切除，另外 3 例計(jì)劃手術(shù)。54/56 例（96%）患者達(dá)到病理學(xué)緩解，MPR 率為 91%，pCR 率為 68%。

3~4 級免疫相關(guān)不良事件（irAE）見于 6/59 例（10%）患者，3 例患者因 irAE 導(dǎo)致手術(shù)延遲。14 例（24%）患者發(fā)生需要長期激素替代的內(nèi)分泌疾病，包括 10 例甲狀腺功能減退（17%）和 5 例（8%）腎上腺功能不全。目前 1 例患者疾病復(fù)發(fā) [1]。

前情回顧：NICHE 和 NICHE-2 研究提示納武利尤單抗 + 伊匹木單抗新輔助治療有效

NICHE 研究開啟了雙免疫新輔助治療的研究序幕。研究納入 40 例 Ⅰ~Ⅲ 期結(jié)腸癌患者，包括 21 例 dMMR 患者和 20 例錯(cuò)配修復(fù)完整（pMMR）患者?；颊哂?d1 接受 1 劑納武利尤單抗（3 mg/kg）+ 伊匹木單抗（1 mg/kg）治療，d15 接受 1 劑納武利尤單抗（3 mg/kg）單藥治療，pMMR 患者還隨機(jī)聯(lián)合或不聯(lián)合塞來昔布治療。治療 6 周內(nèi)進(jìn)行手術(shù)。主要終點(diǎn)是安全性和可行性。

結(jié)果顯示雙免疫療法安全性良好，所有患者均接受手術(shù)切除無延遲，達(dá)到主要終點(diǎn)。

35 例患者評估療效。20 例 dMMR 患者均達(dá)到病理學(xué)緩解（100%），其中 19 例患者達(dá)到 MPR，12 例患者達(dá)到 pCR。15 例 pMMR 患者中，病理學(xué)緩解為 4/15 例（27%），3 例患者達(dá)到 MPR。初步證實(shí)雙免疫新輔助治療的安全性和積極療效 [2]。

NICHE-2 研究是一項(xiàng)單臂 Ⅱ 期研究。研究入組 115 例 dMMR 結(jié)腸癌患者，其中 67%為臨床 Ⅲ 期疾病，64%為 cT4 腫瘤。

研究方案與 NICHE 一致，患者于 d1 接受 1 劑納武利尤單抗（3 mg/kg）+ 伊匹木單抗（1 mg/kg）治療，d15 接受 1 劑納武利尤單抗（3 mg/kg）單藥治療。在治療 6 周內(nèi)進(jìn)行手術(shù)。研究主要終點(diǎn)為 3 年無病生存（DFS）率，次要終點(diǎn)為 MPR 和 pCR 率。

中位隨訪 26 個(gè)月時(shí)無患者復(fù)發(fā)，3 年 DFS 率還需進(jìn)一步隨訪。病理學(xué)緩解率達(dá)到 98%，MPR 率為 95%，pCR 率為 68%。

所有患者完成新輔助治療并進(jìn)行手術(shù)切除，其中 2 例患者因 AE 手術(shù)延遲。任何級別 irAE 發(fā)生率為 63%，3~4 級 irAE 發(fā)生率為 4%，整體安全性良好 [3]。

雙免疫治療有望變革 dMMR 結(jié)腸癌新輔助治療范式

NICHE 系列研究一致顯示無論是 PD-1 × CTLA-4 還是 PD-1 × LAG3，雙免疫新輔助治療用于 dMMR 結(jié)腸癌具有類似的顯著療效：病理學(xué)緩解率為 96%~100%，MRP 率為 91%~95%，pCR 率為 60%~68%。新近公布的 NICHE-3 研究為 ICI 在 dMMR 結(jié)腸癌中的作用再添證據(jù)。目前國內(nèi)外指南推薦所有 CRC 患者確診后無論分期，均應(yīng)行 dMMR 檢測，確定 MMR 狀態(tài)是患者治療策略制定和獲益最大化的前提。

雙免疫療法整體毒性可控，但是納武利尤單抗 + Relatlimab 方案中長期內(nèi)分泌疾病比例較高，還需要大型研究確定方案的安全性和對患者長期生活質(zhì)量的影響。

此外，雙免疫新輔助治療達(dá)到一致的 60%以上的高 pCR 率，這為結(jié)腸癌中豁免手術(shù)策略的探索提供了基礎(chǔ)。

總之，NICHE 系列研究為非轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者帶來更多的治療新前景，提示 ICI 也可為非轉(zhuǎn)移 CRC 患者帶來顯著獲益。長期隨訪數(shù)據(jù)需要繼續(xù)關(guān)注，大型研究勢在必行，期待方案可早日改變臨床實(shí)踐。

整理：邵宜；編輯：Bree

題圖：圖蟲創(chuàng)意

投稿：sunjiamei@dxy.cn

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