首頁資訊《自然》：浙大團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，高水平乳酸會將cGAS乳酸化，導(dǎo)致先天性免疫被抑制

《自然》：浙大團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，高水平乳酸會將cGAS乳酸化，導(dǎo)致先天性免疫被抑制

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2025年07月14日 06:04

原創(chuàng) BioTalker 奇點網(wǎng)

*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考

我依然記得，在我們之前一篇介紹運動有益健康的文章留言區(qū)，有一個讀者留言說，ta有時會在劇烈運動之后感冒發(fā)燒。

當(dāng)時我真是百思不得其解，所以那位讀者的留言給我留下了很深刻的印象。

就在前兩天，我看到《自然》雜志發(fā)表的一篇論文[1]，突然又想起了那個讀者的留言，因為我意識到，這項研究成果可能是就是潛在的原因之一。

這篇研究論文是浙江大學(xué)張龍團(tuán)隊發(fā)的，論文的第一作者是浙江大學(xué)博士生李赫羽。他們發(fā)現(xiàn)，在乳酸水平較高的情況下，細(xì)胞里的丙氨酰-tRNA合成酶1和2（AARS1/2）會感受到乳酸的存在，然后AARS2會用乳酸將參與抗病毒先天性免疫反應(yīng)的cGAS乳酸化，導(dǎo)致cGAS失活[1]。如此一來，抗病毒先天免疫反應(yīng)就被抑制了。

這項研究成果，很好地解釋了為什么包括腫瘤在內(nèi)的很多嚴(yán)重疾病都會出現(xiàn)乳酸水平升高這一現(xiàn)象。因為高水平的乳酸，可以建立免疫抑制微環(huán)境，有助于疾病的進(jìn)展。

▲ 論文首頁截圖

說起乳酸化，長期關(guān)注我們的讀者朋友一定很熟悉。

蛋白乳酸化修飾現(xiàn)象，最早是由芝加哥大學(xué)趙英明團(tuán)隊在2019年報道。

當(dāng)時他們發(fā)現(xiàn)，[2]。

由于腫瘤在發(fā)展的過程中會產(chǎn)生乳酸，乳酸化與癌癥進(jìn)展之間的關(guān)系受到廣泛的關(guān)注。例如，今年2月份，我們報道了蘇州大學(xué)周芳芳團(tuán)隊的發(fā)現(xiàn)，[3]；今年7月份，[4]。

不難看出，研究進(jìn)展非常迅速。在這5年期間，也有很多人開始研究乳酸化這個現(xiàn)象背后的分子機(jī)制。周芳芳團(tuán)隊就發(fā)現(xiàn)，AARS1是乳酸化的關(guān)鍵酶[3]。從張龍團(tuán)隊的投稿時間在2022年來看，他們應(yīng)該也是在同一時間發(fā)現(xiàn)了調(diào)節(jié)乳酸化的關(guān)鍵酶[1]。不過，張龍團(tuán)隊的切入點與之前的研究不同，他們從病毒感染入手。

張龍團(tuán)隊在分析人巨細(xì)胞病毒（HCMV）感染患者的血液成分之后發(fā)現(xiàn)，與那些血液乳酸水平高（H-Lac）或出現(xiàn)乳酸酸中毒（LA）的患者相比，乳酸水平正常的患者血液中cGAMP（病原物雙鏈DNA激活cGAS后形成的）和IFNβ濃度更高。

此外，在血液乳酸水平高（H-Lac）或出現(xiàn)乳酸酸中毒（LA）的HCMV感染者血液中，cGAMP和IFNβ的水平與乳酸成反比。不難看出，乳酸在影響人體的抗病毒反應(yīng)。

▲ 乳酸、cGAMP和IFNβ的水平差異非常顯著

接下來，張龍團(tuán)隊在細(xì)胞中探索了乳酸調(diào)節(jié)抗病毒免疫反應(yīng)的原因。

他們發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞膜上的單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白（MCT1）是攝入乳酸的關(guān)鍵蛋白，抑制MCT1的活性可以降低細(xì)胞內(nèi)乳酸的水平。

基于MCT1編碼基因敲除及病毒感染實驗，他們證實，確實是MCT1介導(dǎo)的乳酸攝取，抑制了cGAMP合成和先天免疫監(jiān)視。

由于cGAMP的合成受cGAS調(diào)控，因此張龍團(tuán)隊檢測了乳酸對cGAS活性的影響。他們發(fā)現(xiàn)，將乳酸與cGAS放在一起，不會影響cGAS的活性，但是在引入未高溫處理的細(xì)胞裂解液之后，乳酸就會降低cGAS的活性。

此外，他們還發(fā)現(xiàn)，cGAS活性的降低與乳酸化水平升高密切相關(guān)。而且，與基本未乳酸化的cGAS相比，完全乳酸化的cGAS幾乎完全喪失了產(chǎn)生cGAMP的酶活性。

不難看出，細(xì)胞質(zhì)中存在一種酶，可以用MCT1運進(jìn)細(xì)胞的乳酸乳酸化cGAS。

▲ 中間究竟是誰呢？

是時候在全基因組范圍內(nèi)開展地毯式排查了。

這一篩，發(fā)現(xiàn)不少相關(guān)基因，不過排名靠前的主要是AARS2、AARS1和MCT1三個。MCT1是負(fù)責(zé)吸收乳酸的，被篩出來挺正常的。

酶如其名，前面介紹過，AARS2和AARS1的中文名是丙氨酰-tRNA合成酶，它們的功能是將丙氨酸與tRNA連接起來。不過張龍團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，AARS2和AARS1不僅能與乳酸結(jié)合，而且二者的親和力與AARS1/2和丙氨酸相當(dāng)，AARS2與乳酸的解離常數(shù)（Kd）為7.5μM，AARS1為16.7μM。

從細(xì)胞整體來看，在敲除AARS1或AARS2之后，細(xì)胞整體乳酸化水平降低；同時敲除二者的話，細(xì)胞內(nèi)幾乎就檢測不到乳酸化信號了。如果過表達(dá)二者之一的話，細(xì)胞整體乳酸化水平會增加，不過AARS1和AARS2乳酸化的底物存在差異。

▲ AARS1和AARS2的乳酸化底物有重疊，但差異更大

那誰是cGAS的乳酸化酶呢？

張龍團(tuán)隊在小鼠和人細(xì)胞系中分析了AARS1和AARS2對cGAS的乳酸化情況。

研究結(jié)果顯示，在人和小鼠細(xì)胞中，AARS2才是cGAS的乳酸化的關(guān)鍵酶。

后續(xù)的結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，cGAS蛋白N端的Lys131位點被AARS2乳酸化，導(dǎo)致乳酸化的cGAS失去了正電荷，降低了其與DNA的親和力。具體來說，與沒有乳酸化的cGAS相比，乳酸化的cGAS與DNA的親和力低100多倍。

▲ 乳酸化導(dǎo)致cGAS與DNA的親和力暴跌

張龍團(tuán)隊還基于小鼠模型，證實cGAS的乳酸化會在體內(nèi)發(fā)揮免疫抑制功能。

值得注意的是，在研究的最后，張龍團(tuán)隊基于焦慮小鼠模型，發(fā)現(xiàn)乳酸介導(dǎo)的cGAS抑制，與焦慮（血清乳酸水平升高）導(dǎo)致的免疫監(jiān)視功能低下有關(guān)。

好消息是，阻斷乳酸轉(zhuǎn)運蛋白MCT1的活性，可阻止乳酸轉(zhuǎn)運到先天性免疫細(xì)胞內(nèi)，從而避免cGAS被乳酸化，恢復(fù)細(xì)胞的先天性免疫監(jiān)測功能。

▲ 機(jī)制示意圖

總的來說，張龍團(tuán)隊這項研究成果較全面的揭示了乳酸調(diào)節(jié)的乳酸化分子機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)了高乳酸水平導(dǎo)致免疫抑制的原因，以及破解的辦法。

鑒于乳酸化還與腫瘤等多種疾病密切相關(guān)，這項研究成果有望給這些疾病帶來新的療法。

參考文獻(xiàn)：

[1].Li H, Liu C, Li R, et al. AARS1 and AARS2 sense L-lactate to regulate cGAS as global lysine lactyltransferases. Nature. Published online September 25, 2024. doi:10.1038/s41586-024-07992-y

[2].Zhang D, Tang Z, Huang H, et al. Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation. Nature. 2019;574(7779):575-580. doi:10.1038/s41586-019-1678-1

[3].Zong et al., Alanyl-tRNA synthetase, AARS1, is a lactate sensor and lactyltransferase that lactylates p53 and contributes to tumorigenesis. Cell. 2024. doi:10.1016/j.cell.2024.04.002

[4].Chen H, Li Y, Li H, et al. NBS1 lactylation is required for efficient DNA repair and chemotherapy resistance. Nature. 2024;631(8021):663-669. doi:10.1038/s41586-024-07620-9