傳統(tǒng)上，乳酸被認為是細胞代謝的“廢物”。最近的研究結果表明，乳酸是一種在各種生理細胞功能中發(fā)揮著不可或缺的作用的物質(zhì)，有助于免疫和炎癥反應過程中的能量代謝和信號轉導。乳酰化的發(fā)現(xiàn)進一步揭示了乳酸在調(diào)節(jié)炎癥過程中的作用。在劇烈運動或腫瘤、炎癥、感染和缺血等疾病的條件下，當耗氧量或身體組織和細胞的氧氣供應不足時，TCA循環(huán)受到抑制，有氧糖酵解途徑被激活，以彌補氧化磷酸化產(chǎn)生ATP的不足。作為一種重要的信號分子，乳酸在調(diào)節(jié)免疫反應方面也起著至關重要的作用，從而影響免疫監(jiān)視和逃逸相關行為。

大多數(shù)免疫細胞在穩(wěn)定狀態(tài)下相對靜止，但當身體受到微生物感染、組織損傷或細胞應激時，免疫細胞可以迅速做出反應，激活炎癥反應的代謝途徑，幫助身體消除威脅并恢復體內(nèi)平衡。轉錄因子缺氧誘導因子1α（HIF-1α）易位到細胞核并與糖酵解調(diào)節(jié)基因結合，誘導“Warburg 效應”和乳酸的產(chǎn)生。

接下來小編將用3篇高分文獻和大家探討乳酸化在炎癥和免疫的應用潛力。

·高分文獻·

1. 乳酸化與急性炎癥疾病

膿毒癥通常被視為一種壓倒性的全身炎癥，膿毒癥相關急性肺損傷（sepsis-associated acute lung injury，ALI）是膿毒癥患者的常見并發(fā)癥，與高死亡率密切相關。大量臨床證據(jù)表明，血清乳酸水平升高可作為膿毒癥的預測生物標志物，乳酸水平升高與死亡率增加相關。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，在ALI/ARDS患者中，局部肺乳酸水平與肺損傷程度呈正相關。

2024年5月復旦大學附屬中山醫(yī)院麻醉科繆長虹教授團隊聯(lián)合美國俄亥俄州立大學在Redox Biology（IF 10.7）雜志在線發(fā)表了題為“Histone lactylation-regulated METTL3 promotes ferroptosis via m6A-modification on ACSL4 in sepsis-associated lung injury”的研究性文章，探討了乳酸在膿毒癥相關急性肺損傷(ALI)期間肺泡上皮細胞鐵死亡過程中的作用。

摘要

乳酸水平升高是膿毒癥的重要生物標志物，與膿毒癥相關死亡率呈正相關。膿毒癥相關肺損傷（ALI）是臨床患者預后不良的主要原因。然而，乳酸參與膿毒癥相關 ALI 的潛在機制尚不清楚。在這項研究中，作者證明乳酸通過促進p300介導的 H3K18la 與 METTL3 啟動子位點的結合來調(diào)節(jié) N6-甲基腺苷（m6A）修飾水平。METTL3介導m6A修飾在ACSL4中富集，其mRNA穩(wěn)定性通過YTHDC1依賴性通路進行調(diào)控。此外，短期乳酸刺激上調(diào) ACSL4，從而促進線粒體相關的鐵死亡。通過敲低或靶向抑制METTL3可有效抑制膿毒癥高乳酸誘導的肺泡上皮細胞鐵死亡，減輕膿毒癥小鼠肺損傷。我們的研究結果表明，在膿毒癥相關的ALI 期間，乳酸通過 GPR81/H3K18la/METTL3/ACSL4 軸在肺泡上皮細胞中誘導鐵死亡。 這些結果揭示了組蛋白乳酸化驅(qū)動的機制通過METTL3介導的m6A修飾誘導鐵死亡。靶向 METTL3 對于膿毒癥相關 ALI 患者來說是一種很有前途的治療策略。

研究思路

2. 乳酸化與自身免疫病相關疾病

在自身免疫病中，例如類風濕性關節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡，免疫系統(tǒng)錯誤地攻擊身體自身組織，導致慢性炎癥和組織損傷。研究發(fā)現(xiàn)，乳酸化修飾可以影響關鍵的免疫調(diào)節(jié)分子的功能，如核苷酸結合寡聚化激活因子（NLRP3）和T細胞受體（TCR），從而改變免疫細胞的活性和自身免疫反應的強度。因此，理解乳酸化在自身免疫病發(fā)生和發(fā)展中的作用，有助于開發(fā)新的治療策略和藥物靶點，為患者提供更有效的治療選擇。

2020年12月德國海德堡大學醫(yī)院團隊在Arthritis & Rheumatology （IF 11.4）雜志上發(fā)表了題為“Effect of Increased Lactate Dehydrogenase A Activity and Aerobic Glycolysis on the Proinflammatory Profile of Autoimmune CD8+ T Cells in Rheumatoid Arthritis”的研究性論文，通過研究類風濕性關節(jié)炎（RA）患者外周血和滑膜中的CD8+ T細胞，探討了它們在代謝水平上的特征。

摘要

CD8+ T 細胞通過釋放促炎和細胞溶解介質(zhì)來導致類風濕性關節(jié)炎 （RA），即使在具有挑戰(zhàn)性的缺氧和營養(yǎng)不良的微環(huán)境（如滑膜）中也是如此。本研究旨在探討 CD8+T細胞在 RA 患者血液和滑膜中滿足其代謝需求的機制。本文使用來自 RA 患者、銀屑病關節(jié)炎（PsA）患者和脊柱關節(jié)炎（SpA）患者以及健康對照受試者的純化血液的CD8+T細胞和來自RA滑膜的CD8+T細胞。在mRNA和蛋白質(zhì)水平上評估代謝酶、轉錄因子和免疫效應分子的表達，進行CD8+T細胞功能研究。在所有RA CD8 T細胞亞群中，乳酸脫氫酶A（LDHA）在mRNA水平（P < 0.03 vs 對照組;n = 6/組）和蛋白水平（P < 0.05 vs 對照組;n = 17 名 RA 患者，n = 9 名對照組）過表達。在RA血液中，用FX11抑制LDHA導致CD8+T細胞的脂肪生成、遷移和增殖以及CD8+ T細胞效應功能降低，而活性氧的產(chǎn)生增加了1.5倍（P<0.03與對照組相比）。通過靶向 LDHA 活性重塑 RA CD8+ T 細胞中的葡萄糖和谷氨酰胺代謝可以減少這些細胞對自身免疫發(fā)展的有害炎癥和細胞溶解作用。

研究思路

3. 乳酸化與巨噬細胞免疫

巨噬細胞是高度可塑性的免疫細胞，可據(jù)不同的微環(huán)境信號可表現(xiàn)出促炎或修復表型。乳酸化修飾可以調(diào)節(jié)多種關鍵蛋白，如炎癥因子和調(diào)節(jié)免疫反應的信號分子，從而影響巨噬細胞的活性。研究顯示，乳酸作為一種代謝產(chǎn)物，不僅影響巨噬細胞的能量代謝途徑，還通過改變細胞內(nèi)的代謝狀態(tài)，促進巨噬細胞從促炎向修復的轉變。深入理解乳酸化在巨噬細胞免疫中的作用機制，對于治療炎癥性疾病和促進組織修復具有重要的臨床意義。

2022年10月來自上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院的章雄和劉琰團隊在International Journal of Biological Sciences（IF 8.2）雜志上發(fā)表了題為“Lactylation of PKM2 Suppresses Inflammatory MetabolicAdaptation in Pro-inflammatory Macrophages”的研究性論文，探討了乳酸和乳酸化對丙酮酸激酶 M2（PKM2）的調(diào)節(jié)作用，并進一步研究了乳酸在促炎巨噬細胞代謝適應和表型轉變中的潛在作用。

摘要

新出現(xiàn)的證據(jù)表明，代謝適應是巨噬細胞表型轉變的重要標志和先決條件。丙酮酸激酶M2（PKM2）是促炎巨噬細胞代謝適應的重要分子決定簇。翻譯后修飾在PKM2的調(diào)控中起著核心作用。然而，對于PKM2中是否存在乳酸化以及乳酸化如何調(diào)節(jié)PKM2的功能仍然存在疑問。我們的研究首次報告說，乳酸通過激活PKM2來抑制Warburg效應，促進促炎巨噬細胞向修復表型的轉變。我們將PKM2 鑒定為乳酸化底物，并確認乳酸化主要發(fā)生在K62位點。我們發(fā)現(xiàn)乳酸增加了PKM2的乳酸化水平，從而抑制了其四聚體到二聚體的轉變，促進了其丙酮酸激酶活性并減少了核分布。簡而言之，我們的研究報告了PKM2中一種新的翻譯后修飾類型，并闡明了其在調(diào)節(jié)促炎巨噬細胞炎癥代謝適應方面的潛在作用。

研究思路

·總結·

乳酸在炎癥疾病中的作用已在各個疾病方向有所開放，但根本矛盾機制仍需探索。乳酸化是最近發(fā)現(xiàn)的乳酸條件炎癥的貢獻者，也是潛在的治療靶點。乳酸化對免疫的調(diào)節(jié)作用也被稱為“乳酸時鐘”，基于時間模式將代謝和基因調(diào)控聯(lián)系起來?？傊?，乳酸化可能為預防和治療炎癥疾病提供新的思路和方法。

·參考文獻·

1.Wu D, Spencer CB, Ortoga L, Zhang H, Miao C. Histone lactylation-regulated METTL3 promotes ferroptosis via m6A-modification on ACSL4 in sepsis-associated lung injury. Redox Biol. 2024;74:103194. doi:10.1016/j.redox.2024.103194

2. Souto-Carneiro MM, Klika KD, Abreu MT, et al. Effect of Increased Lactate Dehydrogenase A Activity and Aerobic Glycolysis on the Proinflammatory Profile of Autoimmune CD8+ T Cells in Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheumatol. 2020;72(12):2050-2064. doi:10.1002/art.41420

3. Wang J, Yang P, Yu T, et al. Lactylation of PKM2 Suppresses Inflammatory Metabolic Adaptation in Pro-inflammatory Macrophages. Int J Biol Sci. 2022;18(16):6210-6225. Published 2022 Oct 24. doi:10.7150/ijbs.75434

中科優(yōu)品推薦

乳酸化檢測這么強，我們不藏了！中科新生命推出買1送1活動，買奧斯卡DIA乳酸化組送奧斯卡DIA蛋白組！Astral高分辨質(zhì)譜儀加持，全面提升檢測深度，加速乳酸化修飾的研究探索。歡迎廣大科研工作者咨詢。

相關知識

代謝廢物也是寶！3篇高分文獻解析乳酸化在炎癥和免疫領域研究中
李文格醫(yī)生：生信研究初步揭示AA高代謝與乳腺癌良好預后相關
健康科普：乳酸是一種代謝介質(zhì)，決定免疫細胞的活性和功能，與癌癥，潰瘍性結腸炎，哮喘，肥胖等多種疾病有關！
微生物代謝調(diào)控腸道及中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥
營養(yǎng)調(diào)控微生物及代謝產(chǎn)物：對免疫和炎癥的影響
作者解讀丨內(nèi)蒙古農(nóng)大: 植物乳桿菌 P9 可改善農(nóng)藥暴露人群的腸道菌群代謝物并減輕炎癥反應（國人佳作）
內(nèi)分泌代謝與免疫性疾病中心
小酸奶益處多！新研究表明，喝酸奶可調(diào)節(jié)腸道微生物菌群，抗炎瘦身提升免疫健康！
養(yǎng)樂多乳酸桿菌代田株的研究成果.ppt
潛在益生乳酸菌分離和鑒定研究進展

網(wǎng)址: 代謝廢物也是寶！3篇高分文獻解析乳酸化在炎癥和免疫領域研究中 http://m.u1s5d6.cn/newsview1253548.html