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【科技前沿】Nat Commun

來(lái)源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2025年07月12日 05:34

肥胖和相關(guān)疾病構(gòu)成重大健康風(fēng)險(xiǎn)，但目前的抗肥胖藥物不能充分滿(mǎn)足臨床需求。

2024年10月22日，復(fù)旦大學(xué)王立順，上海交通大學(xué)陳國(guó)強(qiáng)，南京大學(xué)姚祝軍共同通訊在Nature Communications在線(xiàn)發(fā)表題為“Annonaceous acetogenins mimic AA005 targets mitochondrial trifunctional enzyme alpha subunit to treat obesity in male mice”的研究論文，該研究表明AA005和HADHA在線(xiàn)粒體中相互作用，激活UCP1介導(dǎo)的產(chǎn)熱途徑。這證實(shí)了AA005是一種有前景的肥胖治療化合物，專(zhuān)門(mén)針對(duì)HADHA。

研究闡述了AA005，一種非乙?；拇僖宜嵩啬M物，在無(wú)毒劑量下抵抗高脂肪飲食和瘦素突變誘導(dǎo)的肥胖，線(xiàn)粒體三功能蛋白（HADHA）的α亞基是通過(guò)蛋白質(zhì)組學(xué)和體外驗(yàn)證鑒定的靶標(biāo)。藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示，AA005在脂肪組織中富集，促使脂肪特異性HADHA缺陷小鼠的產(chǎn)生。這些小鼠顯著減輕了飲食誘導(dǎo)的肥胖，與AA005的抗肥胖作用相呼應(yīng)。AA005治療和脂肪組織中的HADHA缺失增加了高脂肪飲食喂養(yǎng)的小鼠的體溫和能量消耗。如果沒(méi)有對(duì)產(chǎn)熱調(diào)節(jié)至關(guān)重要的解偶聯(lián)蛋白1（UCP1），AA005對(duì)減輕肥胖的有益影響是無(wú)效的。

全球肥胖流行是一場(chǎng)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生危機(jī)。在全球范圍內(nèi)，超過(guò)21億人被歸類(lèi)為超重或肥胖，每年約有340萬(wàn)人死于肥胖相關(guān)疾病。例如，肥胖在2型糖尿病、心血管疾病、高血壓、阻塞性睡眠呼吸暫停和脂肪肝等衰弱性疾病的發(fā)展中起著重要作用。這些情況對(duì)生活質(zhì)量和持續(xù)時(shí)間都有不利影響。因此，能夠安全逆轉(zhuǎn)肥胖的藥物的可用性將為大量人群帶來(lái)實(shí)質(zhì)性的益處。

目前，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）已經(jīng)批準(zhǔn)了幾類(lèi)用于長(zhǎng)期體重管理的藥物。這些類(lèi)別主要由單一藥物組成，包括奧利司他、利拉魯肽、lorcaserin、semaglutide，以及兩種聯(lián)合藥物：芬特明托吡酯和納曲酮安非他酮。這些藥物為患者提供了適度的減肥效果，即使長(zhǎng)期使用它們也會(huì)產(chǎn)生多種副作用。有必要探索既安全又有效的治療肥胖的新化合物，特別強(qiáng)調(diào)那些來(lái)自天然植物或受其啟發(fā)的化合物。

AA005靶向HADHA通過(guò)抑制心磷脂成熟和增強(qiáng)Ucp1介導(dǎo)的產(chǎn)熱途徑來(lái)對(duì)抗肥胖（圖源自Nature Communications ）

番荔枝科（番荔枝科）包括130屬2300種，其果實(shí)、根和葉已被廣泛用于傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，以增強(qiáng)血液循環(huán)、緩解疼痛、驅(qū)蟲(chóng)和對(duì)抗瘧疾。番荔枝科的產(chǎn)品稱(chēng)為番荔枝內(nèi)酯（AA），是哺乳動(dòng)物線(xiàn)粒體NADH-泛醌還原酶（復(fù)合體I）的非常有效的抑制劑。迄今為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了該化合物家族的400多個(gè)成員，其中大多數(shù)顯示出顯著的細(xì)胞毒性和抗腫瘤活性。近年來(lái)，在一系列AA模擬物的開(kāi)發(fā)方面取得了重大進(jìn)展。在這些模擬物中，AA005因其卓越的特性而脫穎而出。這種特殊的化合物包含一個(gè)長(zhǎng)烷基鏈、一個(gè)末端γ-內(nèi)酯環(huán)和一個(gè)四氫環(huán)作為其主要結(jié)構(gòu)成分。值得注意的是，AA005在對(duì)抗各種形式的癌癥方面表現(xiàn)出了非凡的功效，顯示了其作為一種強(qiáng)效抗腫瘤劑的潛力。重要的是，AA005顯示出選擇性抗腫瘤作用，對(duì)正常細(xì)胞的毒性很小。盡管有充分的抗腫瘤活性和傳統(tǒng)藥用價(jià)值，但探索番荔枝科其他藥理作用和機(jī)制的研究有限。最近的研究揭示了番荔枝科植物粗葉提取物的潛在抗糖尿病和抗氧化作用，這促使進(jìn)一步探索番荔枝科的其他藥理活性。

脂肪酸β-氧化是一種基本的能量代謝途徑，存在于從細(xì)菌到人類(lèi)的生物體中。β-氧化途徑由四個(gè)反應(yīng)組成：?；o酶A脫氫酶（ACAD）、2-烯?；o酶A水合酶（ECH）、3-羥基?；o酶A脫氫酶（HACD）和3-酮硫解酶（KT）。大多數(shù)脂肪酸β-氧化發(fā)生在線(xiàn)粒體內(nèi)。初始步驟由長(zhǎng)鏈?；o酶A脫氫酶（VLCAD）催化。最后三個(gè)步驟主要由線(xiàn)粒體三功能蛋白（TFP）促進(jìn)，TFP是一種與線(xiàn)粒體內(nèi)膜結(jié)合的蛋白質(zhì)復(fù)合物。TFP由兩個(gè)亞基組成。由HADHA基因編碼的α亞基（TFPα或HADHA）包括ECH和HACD活性。

由HADHB基因編碼的β亞基（TFPβ或HADHB）含有KT活性。這兩個(gè)亞基的突變導(dǎo)致TFP功能喪失，從而導(dǎo)致線(xiàn)粒體三功能蛋白缺乏癥（MTPD），這是一種常染色體隱性遺傳疾病，其特征是廣泛的臨床表現(xiàn)，包括肝功能障礙、視網(wǎng)膜異常、肌肉萎縮、心肌病和猝死。此外，在患有HELLP（溶血、肝酶升高和血小板減少）綜合征和AFLP（急性脂肪肝妊娠）綜合征的婦女的子女中觀(guān)察到HADHA中長(zhǎng)鏈HACD活性的缺乏，這兩種綜合征都是危及生命的產(chǎn)科疾病。HADHA和HADHB純合缺失的小鼠表現(xiàn)出出生體重低、新生兒低血糖等特征，并在出生后6-36小時(shí)內(nèi)突然死亡。然而，目前已知的TFP功能無(wú)法完全解釋上述所有表型，尤其是低出生體重。研究發(fā)現(xiàn)番荔枝內(nèi)酯模擬AA005靶向HADHA，HADHA激活UCP1作為單溶性心磷脂?；D(zhuǎn)移酶-1（MLCLAT-1），從而減輕肥胖。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-53118-3

本文轉(zhuǎn)載自公眾號(hào)“iNature”

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原標(biāo)題：《【科技前沿】Nat Commun | 復(fù)旦大學(xué)王立順等團(tuán)隊(duì)合作發(fā)現(xiàn)治療肥胖的潛在新策略》

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