胃癌 (gastric cancer， GC ) 是對(duì)人類(lèi)健康威脅最大的惡性腫瘤之一。在2020年全球癌癥數(shù)據(jù)中，胃癌的新發(fā)病例超過(guò)100萬(wàn)，在所有癌癥中排在第五位；其死亡率為7.7%，排在第四位【1】。在功能和臨床層面挖掘更多的胃癌標(biāo)志物及其分子機(jī)制，補(bǔ)充和完善胃癌分子分型，以及將分子生物學(xué)的最新發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為胃癌患者的有效治療，是目前對(duì)胃癌診斷、治療和預(yù)后具有重要意義的一大挑戰(zhàn)。

SWI/SNF復(fù)合體在人類(lèi)癌癥中經(jīng)常發(fā)生突變，對(duì)腫瘤發(fā)生有重要影響 【2】 。肌動(dòng)蛋白樣蛋白6A (actin-like protein 6A , ACTL6A ) ，是SWI/ SNF染色質(zhì)重構(gòu)復(fù)合體的成員之一。ACTL6A已被報(bào)道與多種癌癥的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，如頭頸鱗狀細(xì)胞癌、肝細(xì)胞癌等【3, 4】。ACTL6A已被確定為一種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，在多種惡性腫瘤中高表達(dá)，并主要通過(guò)調(diào)控癌基因或抑癌基因轉(zhuǎn)錄水平表達(dá)，進(jìn)而影響腫瘤進(jìn)展【5】。但ACTL6A在胃癌中的作用尚不清楚，對(duì)其潛在機(jī)制的認(rèn)識(shí)也非常有限。

2023年7月13日，中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院方樂(lè)堃、李孟鴻、康亮團(tuán)隊(duì)合作，在Nature Communications發(fā)表題為 ACTL6A protects gastric cancer cells against ferroptosis through induction of glutathione synthesis 的研究成果。該研究 發(fā)現(xiàn)了ACTL6A協(xié)同轉(zhuǎn)錄因子NRF2，在轉(zhuǎn)錄水平促進(jìn)GCLC的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)谷胱甘肽合成，抑制胃癌細(xì)胞鐵死亡。闡明了ACTL6A在胃癌中的作用和機(jī)制，為胃癌患者的治療提供了潛在靶標(biāo)。

研究人員首先通過(guò)胃癌數(shù)據(jù)庫(kù)和臨床組織分析發(fā)現(xiàn)ACTL6A在胃癌中高表達(dá)，在細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)、類(lèi)器官、裸鼠成瘤等多層面，驗(yàn)證ACTL6A可以促進(jìn)胃癌進(jìn)展。隨后，通過(guò)細(xì)胞RNA微陣列芯片和GSEA分析，以及一系列實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)ACTL6A通過(guò)重編程谷胱甘肽代謝促進(jìn)胃癌進(jìn)展；同時(shí)，利用BODIPY、DCFH-DA染色以及鐵死亡抑制劑和誘導(dǎo)劑，發(fā)現(xiàn)ACTL6A抑制胃癌細(xì)胞鐵死亡。接著，通過(guò)C13-glucose和C13-glutamine示蹤和LC-MS技術(shù)探索ACTL6A調(diào)控谷胱甘肽代謝的具體機(jī)制，結(jié)果顯示，ACTL6A通過(guò)上調(diào)GCLC表達(dá)進(jìn)而促進(jìn)谷胱甘肽的從頭合成。

機(jī)制上，研究人員通過(guò)ChIP-seq和co-IP實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)ACTL6A結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子NRF2，進(jìn)而促進(jìn)GCLC的轉(zhuǎn)錄。另外，構(gòu)建ACTL6A結(jié)構(gòu)域刪除質(zhì)粒，經(jīng)過(guò)一系列實(shí)驗(yàn)探索，發(fā)現(xiàn)ACTL6A的疏水區(qū) （hydrophobic region，HR） 結(jié)構(gòu)域在上調(diào)GCLC和抑制鐵死亡過(guò)程中起關(guān)鍵作用。

最后，研究人員構(gòu)建了人源性組織異種移植 （PDX） ，研究ACTL6A高或低表達(dá)的病例對(duì)GCLC抑制劑BSO的敏感性差別，結(jié)果提示，ACTL6A高表達(dá)的PDX病例對(duì)BSO更加敏感。另外，通過(guò)組織微陣列 (tissue microarray，TMA) 和Kaplan-Meier生存分析得出，ACTL6A和GCLC表達(dá)呈正相關(guān)，且高表達(dá)ACTL6A或高表達(dá)GCLC的胃癌患者預(yù)后較差。

中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院方樂(lè)堃研究員、李孟鴻教授和康亮教授為論文的共同通訊作者，楊紫青博士和鄒邵敏博士后為論文的第一作者。

方樂(lè)堃課題組長(zhǎng)期招聘博士后 方樂(lè)堃，中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院研究員，博士生導(dǎo)師，國(guó)家優(yōu)秀青年基金獲得者，廣東省特支計(jì)劃青年拔尖人才。主要從事消化道疾病代謝調(diào)控及干預(yù)研究，近年來(lái)以中山大學(xué)作為通訊單位，作為第一/通訊作者（含共同）成果發(fā)表在Cancer Cell、Cell Research、Science Translational Medicine、Nature Communications、Cancer Research和J Am Chem SOC和等高水平期刊上。主持國(guó)家自然科學(xué)基金4項(xiàng)，國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目課題1項(xiàng)。作為完成人獲得2016年國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)和2020年教育部科學(xué)技術(shù)進(jìn)步一等獎(jiǎng)。實(shí)驗(yàn)室主要研究方向?yàn)橄兰膊〈x調(diào)控及干預(yù)。 現(xiàn)因工作需要，誠(chéng)聘博士后 2名，提供國(guó)內(nèi)具有競(jìng)爭(zhēng)力的薪酬，博士后基本年薪：32-35萬(wàn)+科研績(jī)效獎(jiǎng)勵(lì)。

制版人：十一

參考文獻(xiàn)1 Sung, H. et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: a cancer journal for clinicians, doi:10.3322/caac.21660 (2021). 2 Kadoch, C. & Crabtree, G. R. Mammalian SWI/SNF chromatin remodeling complexes and cancer: Mechanistic insights gained from human genomics. Science advances 1, e1500447, doi:10.1126/sciadv.1500447 (2015). 3 Saladi, S. V. et al. ACTL6A Is Co-Amplified with p63 in Squamous Cell Carcinoma to Drive YAP Activation, Regenerative Proliferation, and Poor Prognosis. Cancer cell 31, 35-49, doi:10.1016/j.ccell.2016.12.001 (2017). 4 Xiao, S. et al. Actin-like 6A predicts poor prognosis of hepatocellular carcinoma and promotes metastasis and epithelial-mesenchymal transition. Hepatology (Baltimore, Md.) 63, 1256-1271, doi:10.1002/hep.28417 (2016). 5 Park, J., Wood, M. A. & Cole, M. D. BAF53 forms distinct nuclear complexes and functions as a critical c-Myc-interacting nuclear cofactor for oncogenic transformation. Molecular and cellular biology 22, 1307-1316, doi:10.1128/mcb.22.5.1307-1316.2002 (2002).

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