胃癌 (gastric cancer， GC ) 是對人類健康威脅最大的惡性腫瘤之一。在2020年全球癌癥數據中，胃癌的新發(fā)病例超過100萬，在所有癌癥中排在第五位；其死亡率為7.7%，排在第四位【1】。在功能和臨床層面挖掘更多的胃癌標志物及其分子機制，補充和完善胃癌分子分型，以及將分子生物學的最新發(fā)現轉化為胃癌患者的有效治療，是目前對胃癌診斷、治療和預后具有重要意義的一大挑戰(zhàn)。

SWI/SNF復合體在人類癌癥中經常發(fā)生突變，對腫瘤發(fā)生有重要影響 【2】 。肌動蛋白樣蛋白6A (actin-like protein 6A , ACTL6A ) ，是SWI/ SNF染色質重構復合體的成員之一。ACTL6A已被報道與多種癌癥的發(fā)生發(fā)展有關，如頭頸鱗狀細胞癌、肝細胞癌等【3, 4】。ACTL6A已被確定為一種轉錄調節(jié)因子，在多種惡性腫瘤中高表達，并主要通過調控癌基因或抑癌基因轉錄水平表達，進而影響腫瘤進展【5】。但ACTL6A在胃癌中的作用尚不清楚，對其潛在機制的認識也非常有限。

2023年7月13日，中山大學附屬第六醫(yī)院方樂堃、李孟鴻、康亮團隊合作，在Nature Communications發(fā)表題為 ACTL6A protects gastric cancer cells against ferroptosis through induction of glutathione synthesis 的研究成果。該研究 發(fā)現了ACTL6A協同轉錄因子NRF2，在轉錄水平促進GCLC的表達，進而促進谷胱甘肽合成，抑制胃癌細胞鐵死亡。闡明了ACTL6A在胃癌中的作用和機制，為胃癌患者的治療提供了潛在靶標。

研究人員首先通過胃癌數據庫和臨床組織分析發(fā)現ACTL6A在胃癌中高表達，在細胞增殖實驗、類器官、裸鼠成瘤等多層面，驗證ACTL6A可以促進胃癌進展。隨后，通過細胞RNA微陣列芯片和GSEA分析，以及一系列實驗驗證，發(fā)現ACTL6A通過重編程谷胱甘肽代謝促進胃癌進展；同時，利用BODIPY、DCFH-DA染色以及鐵死亡抑制劑和誘導劑，發(fā)現ACTL6A抑制胃癌細胞鐵死亡。接著，通過C13-glucose和C13-glutamine示蹤和LC-MS技術探索ACTL6A調控谷胱甘肽代謝的具體機制，結果顯示，ACTL6A通過上調GCLC表達進而促進谷胱甘肽的從頭合成。

機制上，研究人員通過ChIP-seq和co-IP實驗，發(fā)現ACTL6A結合轉錄因子NRF2，進而促進GCLC的轉錄。另外，構建ACTL6A結構域刪除質粒，經過一系列實驗探索，發(fā)現ACTL6A的疏水區(qū) （hydrophobic region，HR） 結構域在上調GCLC和抑制鐵死亡過程中起關鍵作用。

最后，研究人員構建了人源性組織異種移植 （PDX） ，研究ACTL6A高或低表達的病例對GCLC抑制劑BSO的敏感性差別，結果提示，ACTL6A高表達的PDX病例對BSO更加敏感。另外，通過組織微陣列 (tissue microarray，TMA) 和Kaplan-Meier生存分析得出，ACTL6A和GCLC表達呈正相關，且高表達ACTL6A或高表達GCLC的胃癌患者預后較差。

中山大學附屬第六醫(yī)院方樂堃研究員、李孟鴻教授和康亮教授為論文的共同通訊作者，楊紫青博士和鄒邵敏博士后為論文的第一作者。

方樂堃課題組長期招聘博士后 方樂堃，中山大學附屬第六醫(yī)院研究員，博士生導師，國家優(yōu)秀青年基金獲得者，廣東省特支計劃青年拔尖人才。主要從事消化道疾病代謝調控及干預研究，近年來以中山大學作為通訊單位，作為第一/通訊作者（含共同）成果發(fā)表在Cancer Cell、Cell Research、Science Translational Medicine、Nature Communications、Cancer Research和J Am Chem SOC和等高水平期刊上。主持國家自然科學基金4項，國家重點研發(fā)項目課題1項。作為完成人獲得2016年國家科技進步二等獎和2020年教育部科學技術進步一等獎。實驗室主要研究方向為消化道疾病代謝調控及干預。 現因工作需要，誠聘博士后 2名，提供國內具有競爭力的薪酬，博士后基本年薪：32-35萬+科研績效獎勵。

制版人：十一

參考文獻1 Sung, H. et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: a cancer journal for clinicians, doi:10.3322/caac.21660 (2021). 2 Kadoch, C. & Crabtree, G. R. Mammalian SWI/SNF chromatin remodeling complexes and cancer: Mechanistic insights gained from human genomics. Science advances 1, e1500447, doi:10.1126/sciadv.1500447 (2015). 3 Saladi, S. V. et al. ACTL6A Is Co-Amplified with p63 in Squamous Cell Carcinoma to Drive YAP Activation, Regenerative Proliferation, and Poor Prognosis. Cancer cell 31, 35-49, doi:10.1016/j.ccell.2016.12.001 (2017). 4 Xiao, S. et al. Actin-like 6A predicts poor prognosis of hepatocellular carcinoma and promotes metastasis and epithelial-mesenchymal transition. Hepatology (Baltimore, Md.) 63, 1256-1271, doi:10.1002/hep.28417 (2016). 5 Park, J., Wood, M. A. & Cole, M. D. BAF53 forms distinct nuclear complexes and functions as a critical c-Myc-interacting nuclear cofactor for oncogenic transformation. Molecular and cellular biology 22, 1307-1316, doi:10.1128/mcb.22.5.1307-1316.2002 (2002).

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