多發(fā)性硬化治療最新進(jìn)展,3 個(gè)病例全面掌握
來(lái)自 Rush 大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的 Augusto Miravalle 教授就「多發(fā)性硬化的治療進(jìn)展」做了專(zhuān)題報(bào)告。通過(guò)展示三個(gè)病例,指出當(dāng)前臨床上常面臨的挑戰(zhàn):何時(shí)啟動(dòng)免疫修飾治療(DMT),何時(shí)更換 DMT 藥物及更換為何種 DMT 藥物。
病例 1
從第一個(gè)病例引出對(duì)「不伴有臨床癥狀的 MRI 新發(fā)病灶,是否應(yīng)視為復(fù)發(fā),是否應(yīng)該更換 DMT 藥物」這一問(wèn)題的思考。多發(fā)性硬化(MS)的殘疾累積可表現(xiàn)為兩種形式:復(fù)發(fā)相關(guān)惡化(RAW)或獨(dú)立于復(fù)發(fā)活動(dòng)的進(jìn)展(PIRA)。兩種形式反映了 MS 的兩種病理機(jī)制,急性炎癥與「陰燃炎癥」。
目前已經(jīng)獲批的 DMT 藥物都能有效減少急性炎癥,但對(duì)慢性炎癥和神經(jīng)變性的作用有限,而且這些藥物在疾病早期療效最佳,若太晚使用這些藥物中的任何一種,獲益的可能性將大幅降低。
在過(guò)去十年里,常將無(wú)疾病活動(dòng)證據(jù)(NEDA)作為 MS 治療目標(biāo),近幾年 NEDA 治療目標(biāo)不斷演進(jìn),為了捕捉炎癥反應(yīng)和神經(jīng)變性的細(xì)微變化,腦容量、生物標(biāo)記物(NFL、GFAP)以及認(rèn)知功能均被考慮納入 NEDA 治療目標(biāo)。目前臨床上有多種 DMT 藥物,包括單抗類(lèi)、口服制劑和注射針劑,比較多個(gè)三期臨床試驗(yàn)結(jié)果可以發(fā)現(xiàn),單抗類(lèi)藥物在抑制 MRI 活動(dòng)(強(qiáng)化/新發(fā)病灶)和實(shí)現(xiàn) NEDA3 方面,較口服藥、注射針劑療效更佳。對(duì)于改善認(rèn)知功能,部分 DMT 藥物也顯示出輕微療效。
現(xiàn)在有大量的研究,大部分是真實(shí)世界研究,試圖回答「早期高效治療是否比進(jìn)階治療更有效」這一問(wèn)題。研究表明越早啟動(dòng)高效治療,患者越可能從中獲益。來(lái)自瑞典的一項(xiàng)研究證實(shí),較晚啟動(dòng)高效治療的患者出現(xiàn)殘疾進(jìn)展的可能性更高。同樣,在挪威的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),首次用藥選擇高效治療的患者更容易實(shí)現(xiàn) NEDA,而等到第三種藥物才使用高效治療的患者 NEDA 達(dá)標(biāo)率顯著降低。因此,在考慮使用高效治療時(shí),越早使用,尤其是將其作為一線(xiàn)治療,患者實(shí)現(xiàn) NEDA 的機(jī)會(huì)就更大。
對(duì)于不伴臨床癥狀的 MRI 新發(fā)病變是否應(yīng)被視為復(fù)發(fā)這一問(wèn)題,Augusto 教授認(rèn)為不應(yīng)該視為復(fù)發(fā),但它是急性炎癥的證據(jù),應(yīng)進(jìn)行仔細(xì)地臨床評(píng)估。在《2018 年多發(fā)性硬化指南》中也指出,在使用 DMT 藥物 1 年后,若出現(xiàn) ≥ 1 次復(fù)發(fā)或 ≥ 2 個(gè) MRI 新病灶應(yīng)考慮是否更換治療方案。
病例 2
第 2 個(gè)病例 患者自覺(jué)癥狀越來(lái)越嚴(yán)重,但臨床評(píng)估穩(wěn)定,MRI 穩(wěn)定無(wú)新發(fā)病灶,但有嚴(yán)重的皮層萎縮。目前有幾項(xiàng)研究試圖重新定義「MS 穩(wěn)定」這一概念。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn) EDSS 0 分的 MS 患者 25 英尺步行時(shí)間在正常范圍,但與健康對(duì)照相比,上肢功能、平衡功能更差,而且功能受損程度與 T2 病灶體積增加和丘腦體積減少相關(guān)。腦萎縮是 MS 患者不可忽略的一個(gè)特征,MS 患者腦萎縮速率明顯快于正常人群,健康對(duì)照的腦萎縮率為每年 0.2%-0.4%,未接受 DMT 治療的 MS 患者腦萎縮率為每年 1.5%-2%。腦萎縮嚴(yán)重的患者更容易出現(xiàn)殘疾進(jìn)展,尤其是深部灰質(zhì)容積的丟失。既往研究表明,高效治療藥物不僅在減少?gòu)?fù)發(fā)和 MRI 活動(dòng)方面更有效,在防止腦萎縮方面也有相似的趨勢(shì)。
病例 3
第三個(gè)病例也是臨床常遇到的場(chǎng)景,對(duì)于老年 MS 患者,應(yīng)如何選擇合適的 DMT 藥物?年齡是否會(huì)影響 DMT 的療效和安全性?一方面,隨著年齡增長(zhǎng),免疫系統(tǒng)抵抗感染的能力減弱,呼吸道感染的易感性增加,慢性感染的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加,疫苗接種效應(yīng)減弱,惡性腫瘤易感染增加,這些都是 DMT 藥物的潛在不良反應(yīng)。另一方面,隨著時(shí)間推移,急性炎癥反應(yīng)減少,DMT 藥物的療效相應(yīng)降低。衰老也會(huì)影響先天性和獲得性免疫系統(tǒng),免疫細(xì)胞抗感染能力降低,產(chǎn)生有效吞噬作用和分泌細(xì)胞因子的能力降低,T、B 細(xì)胞數(shù)量和抗原提呈功能降低,受體多樣性減少,但促炎反應(yīng)、記憶細(xì)胞、自身抗體、與衰老相關(guān)的 B 細(xì)胞增加,這將進(jìn)一步導(dǎo)致炎癥反應(yīng)。
既往一項(xiàng)研究探討了多種 MS 藥物療效與年齡的相關(guān)性,結(jié)果發(fā)現(xiàn)藥物有效性均在年輕患者中更高。另一項(xiàng)研究則討論了嚴(yán)重感染風(fēng)險(xiǎn)與 MS 病程和殘疾的相關(guān)性,結(jié)果發(fā)現(xiàn)殘疾評(píng)分較高的患者和年齡較大的患者感染的風(fēng)險(xiǎn)更高。綜合來(lái)看,對(duì)于老年患者,是應(yīng)該適時(shí)停藥或降級(jí)治療,還是繼續(xù)高效治療,仍是一個(gè)沒(méi)有確切答案的問(wèn)題,在這種情況下,仍需借助臨床判斷,討論風(fēng)險(xiǎn)和獲益,與患者共同做出決定。
小結(jié)
Augusto Miravalle 教授通過(guò)三個(gè)病例,回顧了過(guò)去二十年 DMT 藥物的進(jìn)展,并引發(fā)了對(duì)目前臨床關(guān)注問(wèn)題的思考。Augusto Miravalle 教授指出早期干預(yù)和高效治療會(huì)對(duì) MS 病程產(chǎn)生重要影響。腦萎縮可以預(yù)測(cè)未來(lái)發(fā)生殘疾進(jìn)展的可能性,臨床不可忽視。最后從療效和安全性?xún)煞矫娣治稣f(shuō)明老年 MS 患者的 DMT 治療選擇仍是一個(gè)值得進(jìn)一步研究的問(wèn)題。
本文整理|譚紅梅
本文審核|全超
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