美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校Nguyen等研發(fā)了一種新型抗腫瘤療法脂肪操控移植，將分離的脂肪細(xì)胞進(jìn)行基因工程改造，上調(diào)特定基因表達(dá)使其能利用更多的葡萄糖和脂肪酸，然后重新植入，使其與腫瘤競(jìng)爭(zhēng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、爭(zhēng)奪必需的代謝資源，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)和進(jìn)展。在多種小鼠腫瘤模型中，這些移植的脂肪細(xì)胞成功抑制了腫瘤生長(zhǎng)。（Nat Biotechnol. 2025年2月4日在線版）

此前有研究發(fā)現(xiàn)，與腹部?jī)?chǔ)存能量的白色脂肪不同，棕色脂肪組織可將能量轉(zhuǎn)化為熱量釋放，寒冷條件下，棕色脂肪活性得到提升以此產(chǎn)生更多熱量。處于低溫環(huán)境下的小鼠腫瘤生長(zhǎng)更緩慢，棕色脂肪組織是這一過(guò)程中的關(guān)鍵。將棕色脂肪細(xì)胞移植到腫瘤組織，這些棕色脂肪細(xì)胞可與腫瘤細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，使腫瘤細(xì)胞不能獲取快速生長(zhǎng)所需的能量從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。成人體內(nèi)棕色脂肪占比較小，僅有小部分存在于肩胛、頸部和脊柱周圍，提取這些棕色脂肪組織較為困難也難以滿足需要，于是研究者探討將體內(nèi)大量的白色脂肪組織轉(zhuǎn)化為棕色脂肪。

研究者使用CRISPR 激活技術(shù)（CRISPRa）上調(diào)白色脂肪細(xì)胞中的UCP1、PPARGC1A、PRDM16基因表達(dá)，這些基因與棕色脂肪組織（BAT）的發(fā)育和功能相關(guān)。上調(diào)這幾個(gè)基因表達(dá)水平的脂肪細(xì)胞，其葡萄糖和脂肪酸代謝能力顯著增強(qiáng)，表現(xiàn)出類似棕色脂肪細(xì)胞的特性，其中以上調(diào)UCP1表達(dá)水平帶來(lái)的效果最顯著。

研究者將這些工程化改造的脂肪細(xì)胞與多種腫瘤細(xì)胞如乳腺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌和前列腺癌等共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)這些脂肪細(xì)胞可顯著抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，降低腫瘤細(xì)胞的葡萄糖攝取、糖酵解和脂肪酸氧化能力。

研究者設(shè)計(jì)了細(xì)胞培養(yǎng)模型，培養(yǎng)皿下層培養(yǎng)腫瘤細(xì)胞，上層培養(yǎng)經(jīng)過(guò)改造的脂肪細(xì)胞，兩層之間通過(guò)特殊的嵌入薄膜隔開(kāi)避免接觸。幾天后發(fā)現(xiàn)，與未經(jīng)干預(yù)的腫瘤細(xì)胞相比，與改造脂肪細(xì)胞共培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞數(shù)量顯著較少，以激活UCP1的脂肪細(xì)胞抑制腫瘤生長(zhǎng)作用最為顯著。

在免疫缺陷小鼠模型中，工程化改造的脂肪細(xì)胞類器官與腫瘤細(xì)胞共移植，腫瘤體積顯著減小，腫瘤細(xì)胞增殖標(biāo)志物顯著較少，糖酵解水平下降凋亡水平升高，血管生成減少。在胰腺癌和乳腺癌小鼠模型中，植入工程化改造的脂肪細(xì)胞顯著抑制了腫瘤生長(zhǎng)。

研究者從乳腺癌患者切除組織中分離脂肪細(xì)胞進(jìn)行工程化改造，發(fā)現(xiàn)改造的脂肪細(xì)胞可顯著抑制患者來(lái)源的乳腺癌類器官的生長(zhǎng)。研究者用四環(huán)素誘導(dǎo)CRISPRa 系統(tǒng)構(gòu)建了可逆調(diào)控的脂肪類器官以抑制腫瘤生長(zhǎng)。還開(kāi)發(fā)了一種基于聚合物微孔支架的細(xì)胞遞送平臺(tái)，將脂肪類器官植入腫瘤附近，同樣能顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)。

該研究揭示了脂肪細(xì)胞作為抗腫瘤治療工具的應(yīng)用潛力，通過(guò)代謝競(jìng)爭(zhēng)來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)已在多種小鼠模型中得到證實(shí)。該策略其中一個(gè)優(yōu)勢(shì)在于脂肪細(xì)胞可通過(guò)吸脂術(shù)從患者體內(nèi)獲取，經(jīng)過(guò)工程化改造后移植回患者體內(nèi)，免疫排斥風(fēng)險(xiǎn)較低，提示這種策略有臨床應(yīng)用前景，也為個(gè)體化腫瘤治療提供了新視角。

 （編譯 張瑞軒）

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