躺著減肥不是夢!中南大學(xué)研究發(fā)現(xiàn)睡眠期間分泌的這種激素可以抑制肥胖
01
2025年1月,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院羅湘杭教授與彭慧研究員團隊在國際權(quán)威期刊《Cell Research》(影響因子28.1)上發(fā)表了一項突破性研究。該研究首次在人類和小鼠中鑒定出一種由睡眠誘導(dǎo)的下丘腦激素——Raptin,并揭示其通過調(diào)控食欲和能量代謝來抑制肥胖的關(guān)鍵機制,為肥胖及相關(guān)代謝疾病的治療提供了全新的潛在靶點。
02
已有大量研究表明,長期睡眠質(zhì)量下降與肥胖風(fēng)險增加密切相關(guān),但其中的分子機制尚不清楚。為此,研究團隊構(gòu)建了睡眠碎片化小鼠模型(Sleep Fragmentation, SF),并通過蛋白質(zhì)組學(xué)分析比較SF小鼠與對照組下丘腦組織中的蛋白表達(dá)差異,最終篩選出一個顯著下調(diào)的候選蛋白RCN2。
進(jìn)一步結(jié)合單細(xì)胞RNA測序數(shù)據(jù)和免疫熒光實驗,研究人員發(fā)現(xiàn)RCN2主要表達(dá)于下丘腦室旁核(PVN)神經(jīng)元,并且其表達(dá)水平在睡眠期間顯著升高。由于PVN是調(diào)控多種下丘腦激素分泌的重要區(qū)域,研究者推測RCN2可能具有激素樣功能。他們將RCN2蛋白進(jìn)行剪切后獲得一個活性片段,并將其命名為Raptin(源自“Regulator of Appetite Induced by Sleep”)。
通過對人和小鼠血漿樣本的檢測,研究證實Raptin在睡眠期間達(dá)到濃度峰值,提示其是一種典型的“睡眠誘導(dǎo)激素”。
為了探索Raptin釋放的上游調(diào)控機制,研究團隊聚焦于大腦中控制晝夜節(jié)律的核心區(qū)域——視交叉上核(SCN)。他們發(fā)現(xiàn),SCN中的血管加壓素(AVP)神經(jīng)元通過投射至下丘腦PVN區(qū)域,調(diào)控RCN2神經(jīng)元的活性,從而影響Raptin的釋放。
當(dāng)SCN AVP神經(jīng)元被抑制時,PVN中RCN2神經(jīng)元活性降低,導(dǎo)致Raptin分泌減少,進(jìn)而引發(fā)攝食行為增加和體重上升。這一發(fā)現(xiàn)揭示了一個從SCN到PVN的神經(jīng)通路在調(diào)控Raptin分泌中的核心作用。
為進(jìn)一步驗證Raptin的功能,研究者進(jìn)行了系列動物實驗:在睡眠碎片化小鼠中,過表達(dá)Raptin可顯著減少食物攝入,減輕體重,改善葡萄糖耐量和胰島素敏感性;相反,敲除Raptin則導(dǎo)致體重增加、能量消耗減少。
這些結(jié)果表明,Raptin不僅能夠?qū)挂蛩哒系K引起的肥胖,還具備獨立的抗肥胖潛力。
為了明確Raptin的作用機制,研究團隊利用His標(biāo)記的Raptin與GT1-7下丘腦神經(jīng)元裂解液孵育,并通過質(zhì)譜技術(shù)鑒定出其結(jié)合蛋白GRM3(谷氨酸代謝型受體3)。
后續(xù)實驗進(jìn)一步證實:GRM3在下丘腦PVN和胃部NOS1陽性神經(jīng)元中高度表達(dá);構(gòu)建特異性敲除Grm3的小鼠模型后發(fā)現(xiàn),Raptin對食欲和體重的調(diào)控依賴于PVN和胃神經(jīng)元中的GRM3受體。
這意味著,Raptin通過激活GRM3信號通路,在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周消化系統(tǒng)兩個層面共同調(diào)控攝食行為和胃排空,從而實現(xiàn)體重管理。
03
本研究首次在睡眠狀態(tài)下發(fā)現(xiàn)了一種具有抗肥胖作用的下丘腦激素——Raptin,并系統(tǒng)揭示了其從釋放到作用的完整調(diào)控網(wǎng)絡(luò):SCN-AVP神經(jīng)元調(diào)控PVN中RCN2神經(jīng)元活性,決定Raptin的分泌;Raptin通過結(jié)合GRM3受體,激活PI3K-AKT通路,增強神經(jīng)元能量供給,從而抑制食欲、促進(jìn)能量消耗;睡眠障礙會削弱Raptin釋放,而改善睡眠有助于恢復(fù)其分泌,進(jìn)而緩解肥胖。
這項研究不僅深化了我們對睡眠與代謝調(diào)控關(guān)系的理解,也為未來開發(fā)基于Raptin或其受體GRM3的新型抗肥胖藥物提供了堅實的理論基礎(chǔ)。同時,它再次強調(diào)了良好睡眠在健康管理和疾病預(yù)防中的重要價值。
參考
Xie, Ling-Qi, et al. "Raptin, a sleep-induced hypothalamic hormone, suppresses appetite and obesity." Cell Research(2025): 1-21.
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