人體腸道中棲息著數(shù)以萬(wàn)億的細(xì)菌，組成了人體第二大腦——腸道微生物群，在人體的生理和免疫中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

為了使腸道微生物群與人體和平共處，在進(jìn)化過(guò)程中，人體發(fā)展出多種策略來(lái)調(diào)節(jié)人體與腸道微生物群的相互作用。其中之一即是分泌型免疫球蛋白A（sIgA）——一個(gè)非常重要的抗體分子。

sIgA是人體黏膜表面的免疫屏障。它能有效抑制病原體粘附、定植或侵入黏膜表面，保護(hù)黏膜屏障的完整性，阻斷病原體對(duì)人體的感染。有免疫球蛋白A缺乏癥的患者，雖然看起來(lái)也很健康，但是他們更容易患各種疾病，包括胃腸道疾病和過(guò)敏。

在正常情況下，腸道細(xì)菌是誘發(fā)sIgA產(chǎn)生的主要驅(qū)動(dòng)者。當(dāng)腸道上皮細(xì)胞識(shí)別到腸道細(xì)菌的脂多糖以后，上皮細(xì)胞增加細(xì)胞因子APRIL和BAFF的產(chǎn)生，促進(jìn)IgM+B細(xì)胞分化為產(chǎn)生免疫球蛋白A的漿細(xì)胞。

膳食常量營(yíng)養(yǎng)素組成（即蛋白質(zhì)、脂肪和碳水化合物）如何影響小腸微生物群和粘膜免疫球蛋白A之間的動(dòng)態(tài)相互作用仍然未知。這些知識(shí)可以幫助我們確定哪些飲食成分有利于恢復(fù)腸道穩(wěn)態(tài)，哪些飲食是有害的。最近發(fā)表在《自然·通訊》雜志上的一項(xiàng)研究回答了這個(gè)問(wèn)題。

研究人員給小鼠喂食10種等熱量飲食中的一種，其中常量營(yíng)養(yǎng)素的比例為5-60%蛋白質(zhì)、20-75%脂肪和20-75%碳水化合物，持續(xù)至少6周。蛋白質(zhì)是驅(qū)動(dòng)腸腔內(nèi)產(chǎn)生sIgA的主要常量營(yíng)養(yǎng)素，并且是可逆的。如果把原來(lái)高蛋白喂養(yǎng)的小鼠轉(zhuǎn)換為高脂肪喂養(yǎng)，小鼠的sIgA水平就下降了。無(wú)論脂肪或碳水化合物含量如何，sIgA 都會(huì)隨著蛋白質(zhì)濃度的增加而明顯分級(jí)增加，并且與總熱量攝入無(wú)關(guān)。

（論文圖表截圖）

（論文圖表截圖）

高蛋白喂養(yǎng)條件下增加的IgA + 漿細(xì)胞是從哪里來(lái)的呢？

研究人員發(fā)現(xiàn)，高蛋白喂養(yǎng)通過(guò)T細(xì)胞非依賴性途徑提高腸道sIgA的水平。原來(lái)，來(lái)自高蛋白喂養(yǎng)微生物群的細(xì)胞外囊泡激活了上皮細(xì)胞中的Toll樣受體4，促進(jìn)了A增殖誘導(dǎo)配體的表達(dá)，有利于免疫球蛋白A的產(chǎn)生。

細(xì)胞外囊泡就像一個(gè)小小的通訊員，可以攜帶一系列分子, 包括蛋白質(zhì)、代謝物和核酸等作為貨物穿過(guò)黏液層，之前已被證明可以介導(dǎo)病原菌的毒力和促炎作用。

（細(xì)胞外囊泡很容易穿過(guò)黏液層到達(dá)小腸）

研究人員對(duì)比分析了不同飲食喂養(yǎng)的小鼠腸道中的細(xì)胞外囊泡。他們發(fā)現(xiàn)，來(lái)自高蛋白飲食小鼠腸道菌群的細(xì)胞外囊泡能最大限度地激活Toll樣受體4，與此同時(shí)，A增殖誘導(dǎo)配體等細(xì)胞因子也顯著增加。當(dāng)研究人員給小鼠使用Toll樣受體信號(hào)通路抑制劑以后，A增殖誘導(dǎo)配體等細(xì)胞因子的增加就被逆轉(zhuǎn)了。研究人員又用來(lái)自高蛋白飲食小鼠腸道菌群的細(xì)胞外囊泡喂養(yǎng)小鼠，5周后，這些小鼠的sIgA水平顯著上升。這些實(shí)驗(yàn)表明細(xì)胞外囊泡介導(dǎo)了Toll樣受體信號(hào)的傳遞。

（不同飲食下，TLR4的激活呈（a）和細(xì)胞外囊泡的數(shù)量（b））

除了Toll樣受體激活之外，腸道微生物群還可以通過(guò)產(chǎn)生代謝物（如琥珀酸）來(lái)調(diào)節(jié)宿主sIgA的產(chǎn)生。在高蛋白喂養(yǎng)的條件下，高水平的微生物群產(chǎn)生的琥珀酸可能會(huì)促進(jìn)細(xì)菌產(chǎn)生更多的活性氧，這反過(guò)來(lái)又會(huì)刺激細(xì)胞外囊泡的釋放，提高sIgA水平。

（總結(jié)圖）

這項(xiàng)工作揭示了腸道微生物群通過(guò)飲食成分調(diào)節(jié)宿主sIgA反應(yīng)的機(jī)制，將為把微生物群細(xì)胞外囊泡用于恢復(fù)腸道穩(wěn)態(tài)的潛在用途開(kāi)辟令人興奮的新前景。

參考文獻(xiàn)：

Tan J, Ni D, Taitz J, et al. Dietary protein increases T-cell-independent sIgA production through changes in gut microbiota-derived extracellular vesicles[J]. Nature Communications, 2022, 13(1): 1-15.

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