飲食中有機磷酸酯暴露現(xiàn)狀及其對消化系統(tǒng)影響的研究進展

葉長春, 李穎, 陳子璐, 林文浩, 屈超, 邊杰, 高根旺, 麻春宏, 馬學乾, 黃家莉, 余鈞輝, 孫學軍, 鄭見寶. 

飲食中有機磷酸酯暴露現(xiàn)狀及其對消化系統(tǒng)影響的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2022, 29(5): 677-682. doi: 10.7507/1007-9424.202107082

摘  要

目的　

了解飲食中有機磷酸酯（organophosphates esters，OPEs）暴露的現(xiàn)狀、對人體健康的影響及其在消化系統(tǒng)疾病發(fā)生發(fā)展中的作用。

方法　

檢索關于 OPEs在飲水及食物中的暴露現(xiàn)狀及其對消化系統(tǒng)健康影響的相關文獻并進行分析及總結(jié)。

結(jié)果　

OPEs在飲食中存在著長期、廣泛、持續(xù)的暴露，盡管不同 OPEs的暴露水平在時間、空間上存在著差異，但其對消化系統(tǒng)健康的影響不容忽視。OPEs可能通過炎癥相關通路的激活與癌癥相關基因表達的改變對消化系統(tǒng)損傷及腫瘤發(fā)生產(chǎn)生潛在作用。

結(jié)論　

OPEs暴露可能是消化系統(tǒng)損傷及腫瘤的潛在危險因素，深入探究其致病機制對高危因素篩查、疾病的預防及保健具有重大意義。

有機磷酸酯（organophosphate esters，OPEs）是一種廣泛應用于塑料、涂料、家居、建材、電子、建筑等生產(chǎn)生活中各種合成和天然高分子材料中的，以防止或減緩易燃物質(zhì)燃燒的功能性添加劑[1]。相較于上一代溴代阻燃劑，其具有高阻燃性、增塑、熱穩(wěn)定等優(yōu)點，因而近年來作為替代品在全球范圍內(nèi)廣泛使用[2-3]。目前，中國已經(jīng)成為 OPEs生產(chǎn)和使用的大國，其產(chǎn)量和使用量還在逐年增長[4]。OPEs以物理結(jié)合而非化學鍵形式結(jié)合到產(chǎn)品上，使其易淋溶和揮發(fā)到各種環(huán)境介質(zhì)中。因此，人類可通過空氣吸入、灰塵攝入、皮膚吸收、飲水及食物攝入等途徑暴露于 OPEs[1]。盡管相關研究很少，但既往調(diào)查已經(jīng)發(fā)現(xiàn) OPEs具有內(nèi)分泌干擾、神經(jīng)毒性、肝毒性等多種生物學效應[5]。隨著 OPEs的廣泛生產(chǎn)和使用，其將作為新一代污染物進入到環(huán)境中，對生態(tài)環(huán)境和人體健康造成危害。 

OPEs在環(huán)境介質(zhì)中的廣泛存在引起了人們對其生物潛在毒性和對人類健康影響的擔憂。消化道被認為是人類接觸 OPEs的主要途徑之一，也越來越受到國內(nèi)外研究者們的重視[6]。人體消化系統(tǒng)主要通過兩條途徑暴露于 OPEs。首先，江河湖泊等地表水是 OPEs暴露常見的環(huán)境介質(zhì)，污染物蓄積后進入飲用水系統(tǒng)直接暴露于人類消化系統(tǒng)[7-8]。其次，OPEs在食物鏈中生物富集，食物在生產(chǎn)、加工和儲存過程中受 OPEs污染，最終流向人體消化系統(tǒng)[9]。值得注意的是，既往研究大多集中在空氣、粉塵中 OPEs的流行病學調(diào)查，對消化系統(tǒng)關注不足，尤其是對其與消化疾病發(fā)生發(fā)展的關系未做深入的研究與探討。因此，了解 OPEs在消化系統(tǒng)暴露的現(xiàn)狀及其對疾病的影響，有助于更加全面、客觀地認識 OPEs的潛在健康風險，科學、準確地制定環(huán)境相關疾病防控措施及健康促進基本策略。筆者綜述了飲食中 OPEs暴露的現(xiàn)狀、對人體健康的影響以及其在消化系統(tǒng)疾病中的作用，旨在為更進一步的研究提供新的方向。 

1  飲用水及食物中 OPEs暴露的現(xiàn)狀

1.1 飲用水中 OPEs暴露

飲用水是最重要的生活用品，在人類健康中起著至關重要的作用。通過飲水攝入的 OPEs水平雖然遠低于食物攝入，但與粉塵攝入、吸入和皮膚吸收相當[10]。在韓國主要城市的自來水、純凈水和瓶裝水中收集的 127個飲用水樣品中，檢測到了中位濃度為 48.7 ng/L的 OPEs，其中最主要的化合物是磷酸三（2-氯乙基）酯（TCEP，表 1）、TCPP和 TBEP[11]。另一項調(diào)查了韓國 8個城區(qū) 44個自來水樣品的研究得出了類似的結(jié)論，此外研究者們還發(fā)現(xiàn)工業(yè)園區(qū)內(nèi)的自來水有著更高濃度的 OPEs[12]。美國紐約州 90%的自來水樣品中發(fā)現(xiàn)了 TBOEP和 TCIPP，14種常見的 OPEs濃度在 3.02 ng/L至 366 ng/L之間，自來水中的 PBDPP的濃度更是比湖水和河水中的 PBDPP濃度高約 10倍[13]。在對中國飲用水中的 9種 OPEs的全面調(diào)查中，OPEs的總濃度在 85.1 ng/L至 325 ng/L之間，其中以 TBEP、 TPP和 TCPP最為常見[14]。在對中國東部瓶裝、桶裝、直飲、井水和自來水中的 9種 OPEs濃度的調(diào)查中，自來水中 OPEs的中位濃度為 192 ng/L，呈現(xiàn)出最高的 OPEs暴露水平[15]。幾項研究之間自來水中的 OPEs濃度可能因時間或空間差異以及分析方法的差異表現(xiàn)出不同，但考慮到中國和世界上 OPEs消費量的年增長率，其環(huán)境威脅及健康影響應該引起足夠重視。 

表1　文中出現(xiàn)的 OPEs全稱及基本信息

1.2 食物中 OPEs暴露

食物被認為是人類 OPEs暴露的重要途徑之一。在澳大利亞昆士蘭州 87個食品樣品的檢測中發(fā)現(xiàn)，膳食攝入是 TCEP ［4.1 ng/（kg.bw·d）， bw為體質(zhì)量］、TCIPP ［25 ng/（kg.bw·d）］和 TBP［6.7 ng/（kg.bw·d）］最重要的暴露途徑，占總攝入量的 75%以上[6]。在比利時，谷物和脂肪/油類食物是受污染最嚴重的[16]；而在瑞典，脂肪/油和甜點是主要的污染產(chǎn)品[17]。在中國，人群膳食攝入的 OPEs總量與其他國家大致相同，但污染產(chǎn)品以谷類食物為主[18]。隨大米攝入的 OPEs約占總攝入量的 60%，其中 TCEP的含量最高，平均 24.6 ng/（g.dw·d），其中 dw為干重[19]。值得注意的是，雖然不同地點或食品類別的樣本之間 OPEs水平存在著差異，但加工處理的食物有著更高的暴露水平[16-18]。食物的暴露一方面是由于在食物鏈中的生物放大；另一方面，食品在生產(chǎn)、加工、包裝和儲存過程中，均有機會受到有機污染物的污染[20]。盡管以往報道在食品樣本中測得的 OPEs濃度較低，但人類食物的平均消費量遠遠高于其他攝入途徑，因此消化道 OPEs暴露的重要性不容小覷[17, 21]，尤其是在中國這樣一個使用和消費大量 OPEs阻燃劑的人口大國[9]。 

２  OPEs暴露的健康風險

接觸 OPEs會對人體健康造成潛在影響。盡管近幾年有關 OPEs的研究取得了進展，人們?nèi)晕茨芡耆私膺@種新興污染物的環(huán)境行為和健康風險[22]。先前研究的結(jié)果表明，暴露于 OPEs可以引起內(nèi)分泌干擾、心臟毒性、肝毒性、神經(jīng)毒性、生殖和發(fā)育毒性等[23]。某些 OPEs還可能和癌癥相關，例如歐盟已將 TCEP歸類為第 3類致癌物（潛在的人類致癌物），而根據(jù)歐盟化學品管理局 EC 1272/2008法規(guī)，TDCIPP被歸類為第 2類致癌物（懷疑會致癌）[24]。雖然環(huán)境流行病學調(diào)查及風險評估顯示特定場所的 OPEs暴露風險水平均在可接受范圍內(nèi)[25 -27]，但既往研究局限在空氣粉塵中的 OPEs接觸?？紤]到人群廣泛長期多途徑持續(xù)的暴露，研究者們認為其潛在健康影響不容忽視。

目前關于 OPEs潛在健康影響的人類數(shù)據(jù)仍然有限。有研究調(diào)查了中國深圳初產(chǎn)婦尿樣中的 OPEs代謝物，累積風險評估表明深圳市初產(chǎn)婦暴露于 OPEs具有較高的健康風險[28]。另一項研究調(diào)查了華北渤海灣人血清中的 OPEs水平，提供了關于 OPEs在人體中積累潛力的重要信息，并建議進一步研究了解其潛在的人類健康風險[29]。既往研究也確實發(fā)現(xiàn)了 OPEs暴露對人類健康的不利影響，例如甲狀腺激素的調(diào)控異常[30-31]、孕婦早產(chǎn)及新生兒低出生體質(zhì)量概率增加[32-33]、慢性腎臟病分級的改變[34]等。隨著人們對 OPEs認識的不斷提高，更多潛在的生物毒性將逐漸被發(fā)現(xiàn)。然而，既往研究中關于 OPEs毒性效應的機制、閾值等許多信息都是十分有限的，更加深入的研究顯得尤為重要。 

3  OPEs暴露對消化系統(tǒng)的影響

OPEs是一類新興的環(huán)境化學污染物，其通過對細胞功能、分子表達造成影響，進而改變機體內(nèi)各組織的結(jié)構(gòu)與功能狀態(tài)，最終產(chǎn)生生物學效應損害機體健康狀態(tài)[3]。肝臟是人體最大的消化腺，胃腸道是飲食消化的主要場所，鑒于既往關于 OPEs消化系統(tǒng)暴露的研究有限，下文僅從肝臟及胃腸道兩部分進行詳細綜述。 

3.1 肝臟

肝臟在人體內(nèi)有著獨特的解剖學定位和生理功能，因此肝細胞往往是全身毒性的主要靶標[35]。OPEs暴露與肝臟損傷、炎癥及腫瘤的進展可能存在著潛在聯(lián)系。 

3.1.1 OPEs暴露與肝臟炎癥及損傷

OPEs暴露會引起肝臟炎癥及損傷[1, 3]。例如，研究者在小鼠的體內(nèi)實驗中發(fā)現(xiàn)，THP可引起肝組織中肝細胞的氣球樣變性，隨著劑量的增加還可引起急性肝損傷，并伴有丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平的顯著升高[36]；另一項實驗則觀察到胎兒期暴露于 TPHP可導致小鼠肝臟細胞脂肪樣變性和肝細胞膨脹，并伴有非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）評分和肝臟甘油三酯（TG）含量的增加[37]。

值得注意的是，OPEs暴露引起肝臟炎癥及損傷的可能機制仍在探究中，既往研究對其可能的途徑進行了初步探索。一項體外實驗表明，大鼠肝臟 H4IIE細胞系暴露于 TBP和 TBOEP后可上調(diào)谷胱甘肽過氧化物酶（GPx）和谷胱甘肽還原酶（GR）基因 mRNA的表達，而 TCEP能上調(diào)過氧化氫酶（CAT）基因 mRNA的表達，從而引起細胞氧化應激增加[38]?；谵D(zhuǎn)錄組、蛋白組和代謝組的多組學研究發(fā)現(xiàn) TPP可誘導人正常肝細胞（L02）凋亡，損傷細胞超微結(jié)構(gòu)，升高活性氧（ROS）水平，同時對細胞的代謝途徑也產(chǎn)生明顯干擾[39]。在人肝細胞（LO2）和小鼠肝細胞（AML12）的實驗中，研究者發(fā)現(xiàn) THP通過改變內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應激、細胞凋亡、細胞周期和糖酵解信號通路 4條信號通路在體外引發(fā)肝毒性[36]。而在以斑馬魚為模型的實驗中，研究者們發(fā)現(xiàn)暴露于 TDCIPP會通過 ER應激和 Toll-like受體途徑引起斑馬魚肝炎[40]。另一項研究則發(fā)現(xiàn)，TDCIPP暴露后，大鼠肝臟出現(xiàn)局灶性炎癥浸潤并伴有肝臟中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）的顯著增加，轉(zhuǎn)錄組分析表明， TDCIPP暴露顯著改變了膽汁酸代謝、氧化磷酸化等促炎途徑[41]。因此，OPEs暴露引起肝臟炎癥及損傷，可能與氧化應激、ER應激、細胞代謝等多種途徑相關，進一步研究應著重于其具體通路的解析。 

3.1.2 OPEs暴露與肝癌

OPEs暴露激活了肝癌發(fā)生的相關基因。在細胞實驗中，研究者觀察到了 TPP暴露后人正常肝細胞（L02）癌基因的激活，如p53信號傳導途徑中的 hsa04115的激活、與表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑耐藥性相關的 hsa01521的激活[39]等。眾所周知，p53與酪氨酸激酶在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著至關重要的作用[42]。在動物實驗中，對大鼠肝組織的 mRNA-Seq分析發(fā)現(xiàn)，大鼠亞慢性 TDCIPP暴露后可引起某些致癌相關途徑基因的顯著改變，如 Gst家族（Gstm3、 Gsta1、Gstp1）、Cyp家族（Cyp1a2、Cyp3a2）、 Ugt（Ugt2a1、Ugtm2b35）家族、Mgst家族（Mgst1、 Mgst2）相關基因，提示 TDCIPP可能對肝臟具有潛在的致癌作用[41]。在另一項研究中，研究者們評估了 TDCIPP暴露后的雞胚肝臟組織中整體 mRNA的表達，在異常表達的 47個基因中有 20個參與了癌癥發(fā)生相關途徑，其中白細胞色素 P450 2C9（CYP2C9）、蛋白酪氨酸磷酸酶 4A3（PTP4A3）等均被認為和肝癌的發(fā)生相關，而白細胞衍生趨化因子 2（LECT2）則被認為是肝細胞癌的生物標志[43]物 。之后以 HepG2肝癌細胞為模型的研究[44]發(fā)現(xiàn)，多種 OPEs暴露均可導致癌細胞氧化應激、 DNA損傷及乳酸脫氫酶（LDH）泄漏的增加。最近的一項研究有著相似的結(jié)論，用 TCEP處理人肝細胞（HepG2）3 d后，qPCR陣列數(shù)據(jù)顯示多種肝細胞癌通路的關鍵基因高度上調(diào)，包括細胞周期途徑中的微管不穩(wěn)定蛋白 1（STMN1）基因、細胞代謝途徑中的絲裂原活化蛋白激酶 14（MAPK14）基因、肝磷酸果糖激酶（PFKL）基因以及上皮到間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）途徑中的閉合蛋白（OCLN）基因[45]。然而，關于 OPEs如何誘導與肝細胞癌途徑有關的轉(zhuǎn)錄組改變?nèi)匀蝗狈ψC據(jù)，這也是未來我們需嘗試解決的關鍵問題。 

3.2 胃和腸道

消化道攝入是 OPEs暴露的一個重要途徑，但目前關于其對胃腸道的影響研究仍十分有限。OPEs進入胃腸道后會引起胃腸道功能的改變，導致一系列胃腸道健康損害。 

3.2.1 OPEs暴露與胃腸道損傷及代謝紊亂

OPEs暴露會引起胃腸道損傷及代謝紊亂。Yang等[46]將蚯蚓暴露于不同濃度的 TCEP，其消化道組織行 HE染色后觀察到了腸道退化、黏膜脫落及縱向肌層斷裂，導致消化系統(tǒng)功能減弱，并且存在著劑量-反應關系。此外，研究者們還發(fā)現(xiàn)了胃腸道功能的調(diào)節(jié)基因過氧化物酶體增殖物激活受體 α（PPARα）在暴露過程中會發(fā)生差異表達，這一過程與脂質(zhì)代謝障礙和肥胖癥存在聯(lián)系[47]。

然而，關于 OPEs暴露引起胃腸炎癥及代謝紊亂的機制鮮有研究，腸道微生物的改變則可能是某些炎癥及代謝紊亂的原因[48]。一項利用大鼠為模型進行的研究[49]表明，低劑量接觸環(huán)境化學物質(zhì)如鄰苯二甲酸二乙酯（DEP）、對羥基苯甲酸甲酯（MPB）會對腸道微生物群的組成產(chǎn)生影響。OPEs作為新興的環(huán)境化學物質(zhì)，與 DEP及 MPB有著相似的結(jié)構(gòu)和功用。例如，在一項以小鼠為模型的研究[37]中，研究者們發(fā)現(xiàn) TPHP暴露改變了小鼠腸道微生物群落組成，包括厚壁菌門豐度的增加和類桿菌豐度的降低，進而擾亂了脂肪酸、膽汁酸等諸多宿主代謝活動。最新的一項關于 TDCIPP對腸道微生物區(qū)系影響的研究[50]證實了 TDCIPP可通過調(diào)節(jié)代謝相關微生物基因的相對水平，引起腸道厚壁菌門/類桿菌門的比率顯著增加，導致腸道菌群氨基酸代謝、戊糖和葡萄糖醛酸的相互轉(zhuǎn)化、丁酸代謝等過程發(fā)生紊亂，從而可能影響宿主的生理過程，促進疾病的發(fā)展。除此之外，研究者們借助斑馬魚這一常用毒理學模型，發(fā)現(xiàn)暴露于有機酯類環(huán)境化學物后腸道微生物區(qū)系可能通過改變輔助性 T細胞相關的基因網(wǎng)絡進而影響細胞間緊密連接、縫隙連接及跨膜轉(zhuǎn)運蛋白，導致腸道完整性和功能受損[51]。有研究者認為環(huán)境污染物會對腸道微生物組產(chǎn)生影響，腸道菌群的改變引起了代謝功能的改變，并促進了包括炎癥性腸病在內(nèi)的腸道疾病的發(fā)生和發(fā)展[52]。因此，腸道菌群的改變在 OPEs暴露后引起的胃腸道損傷及代謝紊亂中可能發(fā)揮著至關重要的作用，這為我們對 OPEs暴露引起胃腸道疾病發(fā)生的機理探究提供了新的思路。 

3.2.2 OPEs暴露與胃腸道腫瘤

OPEs暴露與胃腸道腫瘤的發(fā)生發(fā)展存在潛在聯(lián)系。一項基于武漢市胃腸道腫瘤患者和非胃腸道腫瘤患者血液中 OPEs的濃度的對照研究[53]顯示，OPEs暴露與胃癌及結(jié)直腸癌的發(fā)病風險存在著正相關關系。既往的實驗研究發(fā)現(xiàn)，TDCIPP暴露后可引起早期生長反應基因 1（EGR1）的表達上調(diào)，從而導致 EMT途徑調(diào)控異常[43]。EMT與腫瘤的發(fā)生、侵襲、轉(zhuǎn)移和對治療的抵抗力有關[54]，這一點在胃腸道腫瘤中也得到了證實[55]。另一項研究以 Caco-2 細胞為人體腸道細胞模型，發(fā)現(xiàn)暴露于多種 OPEs后，雖然敏感性不同，但均會引起氧化應激、DNA損傷和 LDH漏出的增加[44]。氧化應激、DNA損傷是 OPEs引起生物毒性的重要機制[3]，它們和腫瘤發(fā)生發(fā)展有著密切的關系[56]。因此，我們有理由懷疑 OPEs暴露與胃腸道腫瘤息息相關。實際上，環(huán)境污染可能與胃腸道腫瘤的發(fā)生有關已經(jīng)得到了人們的初步認識，但有關 OPEs對胃腸道腫瘤發(fā)生發(fā)展的機制仍然亟待我們?nèi)ジM一步地探究。 

4  小結(jié)與展望

隨著傳統(tǒng)溴代阻燃劑的逐漸禁用，OPEs的生產(chǎn)及使用將會愈加廣泛，其作為新興環(huán)境污染物在環(huán)境中的蓄積將日益增加，對生態(tài)環(huán)境和人體健康帶來潛在危害。與粉塵攝入和吸入相比，飲食攝入是重要的暴露途徑。筆者對既往研究中飲水及食物中的 OPEs暴露及其對消化系統(tǒng)健康影響的相關文獻資料的綜述結(jié)果表明，OPEs在飲食中的暴露現(xiàn)狀不容忽視，其與消化系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展存在著潛在聯(lián)系。然而，目前 OPEs的環(huán)境暴露對消化系統(tǒng)的影響及機制的研究十分有限，機制探究不夠深入。因此，OPEs與消化系統(tǒng)疾病的研究應針對既往不足，著力于將環(huán)境污染與消化疾病的發(fā)生緊密聯(lián)合，從以下幾個方面進一步加強：①調(diào)查監(jiān)測飲食中的 OPEs污染情況，以客觀、全面、準確反映人群的實際暴露水平；②探究 OPEs暴露與消化系統(tǒng)疾病發(fā)生的關系，發(fā)現(xiàn)消化系統(tǒng)疾病的新型環(huán)境危險因素；③研究 OPEs暴露引起消化系統(tǒng)疾病的分子機制；④發(fā)現(xiàn) OPEs消化系統(tǒng)暴露的生物學標志物、解析毒性通路并闡明有害結(jié)局路徑，以更好地指導人群健康防護和進行環(huán)境健康風險評價。

重要聲明和參考文獻略。

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