［ 基金項目］ 國家自然科學基金 （Ｎｏ. ８１８７２６２９）

［ 作者簡介］ 田英 （ １９６２—）， 女 （ 漢）， 博士， 教授， 博士生導師， 研究方向： 環(huán)境與兒童健康．

E-mail：tianmiejp＠ sjtu.edu.cn

［摘要］ 近年來， 女性生殖健康問題及不良生殖結局的發(fā)生率呈上升趨勢， 已成為影響人類繁衍和子代健康的重大問題。大量流行病學研究提示， 環(huán)境內分泌干擾物 （ＥＥＤｓ） 可影響人體內分泌系統(tǒng)功能， 進而損害人類生殖健康。本文就新近發(fā)現(xiàn)的 ＥＥＤｓ 類物質對女性生殖健康的影響進行綜述。

［關鍵詞］環(huán)境內分泌干擾物；生殖健康；妊娠結局；女性

近年來， 女性生殖健康問題， 如不孕、 不育、 流產等生育力下降及多種不良生殖結局的發(fā)生率呈上升趨勢， 成為影響人類繁衍和子代健康的重大問題［１］。大量的動物實驗和人群流行病學研究表明， 環(huán)境污染物暴露可影響女性生殖健康和妊娠結局， 而由于育齡及孕期女性分別存在月經(jīng)周期和妊娠期，這些特殊生殖階段的生理變化顯著， 對環(huán)境污染的作用特別敏感， 不僅影響自身健康， 還可對子代產生不良影響甚至持續(xù)到成年階段［２］， 造成受孕延遲、 不孕、 自然流產、 死產、 早產、 胎兒生長遲緩和出生缺陷等不良健康效應。

隨著城市化和工業(yè)化進程的不斷加快， 我國環(huán)境污染問題日益突出。在眾多的化學污染物中，環(huán) 境 內 分 泌 干 擾 物 （environmental endocrine disruptors， ＥＥＤｓ） 具有干擾機體內源性激素、 在體內難以降解的特點， 使其對生殖健康的影響備受關注。早在半個世紀以前， 從動物中發(fā)現(xiàn)， 許多 ＥＥＤｓ 能模擬或干擾動物的內分泌機能， 尤其是處于發(fā)育階段的哺乳類、 爬行類、 鳥類和魚類動物， 導致動物生育力下降、 雌雄同體、 雄性動物雌性化等。越來越多的流行病學研究提示， ＥＥＤｓ可影響人體內分泌系統(tǒng)功能， 進而損害人體健康［３－５］。本文就新近發(fā)現(xiàn)的 ＥＥＤｓ 對女性生殖健康的影響進行綜述。

１ ＥＥＤｓ 的種類及其生物學效應

ＥＥＤｓ 類化學物用途廣泛， 化學結構和作用模式復雜多樣， 包括可在生物體內蓄積的持久性污染物 （如二噁英、 ＤＤＴ 和鎘）， 植物性或動物性食品生產過程中所使用的化學物 （如唑類或二甲酰亞胺類殺菌劑） 以及廣泛用于工業(yè)產品或消費品的化合物如鄰苯二甲酸鹽和雙酚 Ａ （ bisphenol Ａ，ＢＰＡ）［６］。此外， 植物雌激素 （一類植物來源的具有激素活性的化合物） 由于其在日常食物和某些新型食品中的高攝入量而備受人們的關注。城市或農田污水中含有較高濃度的性激素 （例如使用避孕藥或某些抗癌藥物后排出的雌激素） 也被認為是人類和 （或） 野生動物潛在 ＥＥＤｓ?？傊?， 人們可以通過各種不同途徑暴露于多種 ＥＥＤｓ。ＥＥＤｓ 可通過不同的作用機制發(fā)揮其生物學效應。最常見的途徑是與雌激素受體結合， 產生雌激素激動效應， 相關化學物包括 ＤＤＴ、 壬基酚、辛基酚 （清潔劑的副產品）、 ＢＰＡ、 對羥基苯甲酸酯類 （主要存在于化妝品、 個人護理用品和藥物制劑的防腐劑）、 鎘和植物雌激素。某些鄰苯二甲酸酯是孕烷 Ｘ 受體 （pregnane Ｘ receptor， ＰＸＲ）激動劑， 可影響類固醇激素合成。而溴化阻燃劑與 ＰＸＲ 相互作用則可改變類固醇激素和甲狀腺激素的 動 態(tài) 平 衡。有 些 污 染 物， 如 多 氯 聯(lián) 苯（ＰＣＢｓ）， 對甲狀腺激素的產生及其受體有著直接作用。

２ ＥＥＤｓ 對女性生殖健康的影響

２. １ ＰＣＢｓ ＰＣＢｓ 曾被作為絕緣體和冷卻液廣泛應用于諸如變壓器、 電容器和電動機等電器設備中。ＰＣＢｓ 是人工化學合成的高度穩(wěn)定物質， 一旦產生， 自然環(huán)境和動物機體都無法將它降解。因此， 早在 ５０ 年前美國已禁止生產 ＰＣＢｓ。美國五大湖區(qū)受 ＰＣＢｓ 長期污染， 而其他持久性 ＥＥＤｓ 污染則較輕， 在該區(qū)域開展了一項深入調查研究顯示，魚類是當?shù)鼐用竦闹魇常?也是 ＰＣＢｓ 暴露的主要膳食來源。在紐約州的釣魚人群隊列研究中， 研究者根據(jù)食用產自湖中的魚類量估算 ＰＣＢｓ 長期暴露水平， 發(fā)現(xiàn) ＰＣＢｓ 暴露與生育能力下降相關。經(jīng)常食用當?shù)夭稉启~長達 ５ ～ ６ 年的婦女其受孕比僅是未暴露組的 ７５％ （９５％ ＣＩ：０.５９ ～ ０.９１）。與暴露程度最低組 （ＰＣＢｓ ＜ １.２４ ｍｇ ／ Ｌ， ＤＤＥ ＜ １４ ｍｇ ／ Ｌ）比較， ＰＣＢｓ （≥５. ００ ｍｇ ／ Ｌ） 或 ＤＤＥ （≥６０ ｍｇ ／ Ｌ）暴露 程 度 最 高 組 待 孕 時 間 （ time to pregnancy，ＴＴＰ） 均增加， 其受孕比分別為 ０. ６５ （ ９５％ ＣＩ：０. ３６～１.１８） 和 ０.６５ （９５％ＣＩ：０.３２～１.３１）［７］。

2.2 多溴二苯醚（polybrominated diphenyl ethers，ＰＢＤＥｓ）ＰＢＤＥｓ 是一種阻燃劑， 廣泛應用于塑料制品、 電腦和錄像機等消費品中， 由于其半衰期很長， ＰＢＤＥｓ 在環(huán)境和食物中污染非常普遍。它與 ＰＣＢｓ 具有一些共同的理化特性， 主要有親脂性和生物蓄積能力。此外， 它們可影響甲狀腺激素代謝［８］。兩者不同的是， ＰＣＢｓ 已被禁止生產，暴露正逐步降低， 而 ＰＢＤＥｓ 仍在使用， 暴露更為普遍。近期一項前瞻性隊列研究對 ２８６ 名孕婦的ＰＢＤＥｓ 濃度 （經(jīng)血脂含量矯正， 并 ｌｏｇ （１０） 對數(shù)轉化） 與出生結局關系 進 行 分 析， 測 定 １０ 種ＰＢＤＥｓ同系物 （ ＢＤＥ － １７、 ２８、 ４７、 ６６、 ８５、 ９９、１００、 １５３、 １５４ 和 １８３） 濃度， 結果發(fā)現(xiàn)出生體重與以下 ＰＢＤＥｓ 濃度呈負相關：ＢＤＥ－４７ （β ＝ －１１５ｇ， ９５％ＣＩ：－ ２２９ ～ － ２）， ＢＤＥ － ９９ （ β ＝ － １１４ ｇ，９５％ＣＩ：－ ２２５ ～ － ４）， ＢＤＥ － １００ （ β ＝ － １２２ ｇ，９５％ＣＩ：－２３５～ －９）［９］。有研究也表明 ＰＢＤＥｓ 暴露使得女性生育能力顯著降低［１０］。

２.３ 全氟辛烷磺酸鹽 （perfl uorooctane sulphonate，ＰＦＯＳ ） 和 全 氟 辛 酸 （ perfluorooctanoic acid，ＰＦＯＡ） ＰＦＯＳ 和 ＰＦＯＡ 作為添加劑應用于多種工業(yè)和消費品中。在野生動物和人類普遍發(fā)現(xiàn)ＰＦＯＳ 和 ＰＦＯＡ 暴露， ＰＦＯＡ 暴露程度相對較輕。食用海鮮是普通人群的主要暴露途徑［１１］。在丹麥一項國家出生隊列研究的 １ ２４０ 名婦女中， ＴＴＰ 延長與血漿中 ＰＦＯＡ 和 ＰＦＯＳ 水平有顯著相關 （Ｐ＜０. ０１）。與接觸 ＰＦＯＳ 和 ＰＦＯＡ 水平四分位數(shù)最低組相比， ３ 個較高接觸水平 ＰＦＯＳ 和 ＰＦＯＡ 組的不孕不育率分別增加了 ７０％ ～ １３４％和 ６０％ ～ １５４％。同時發(fā)現(xiàn) ＰＦＯＡ 接觸與生育能力之間存在一種線性趨勢 （四分位數(shù)中 ３ 個較高組與最低組比較，相對生育能力分別為 ０.７２、 ０.７３ 和 ０.６０）。這項研究也提示在發(fā)達國家一般人群中暴露一定水平血漿 ＰＦＯＡ 和 ＰＦＯＳ 濃度可能引起生育能力的降低［１２］。

２.４ ＢＰＡ ＢＰＡ 被廣泛用于聚碳酸酯塑料制品和環(huán)氧樹脂中。ＢＰＡ 在體內或體外可結合 α－和 β－雌激素受體 （與后者結合能力稍弱）， 表明它具有雌激素活性。ＢＰＡ 也可影響其他相關內分泌功能，如刺激催乳素的釋放。最近一些研究發(fā)現(xiàn) ＢＰＡ 與胎兒生長發(fā)育不良有關［１３－１４］。Ｃｈｏｕ 等［１４］ 的研究表明在 ＢＰＡ 暴露最高四分位數(shù)孕婦組， 男嬰的低出生體重 （ＯＲ ＝ ２.４２， ９５％ＣＩ：１.７２ ～ ３.３６）， 小于胎齡兒 （ＯＲ ＝ ２.０１， ９５％ＣＩ：１.３９ ～ ３.０１）， 以及瘦素 （ＯＲ ＝ １.６７， ９５％ＣＩ：１.１２～２.２５） 和脂聯(lián)素的不良作用 （ＯＲ ＝ １.２５， ９５％ＣＩ：１.５２ ～ ３.９７）的風險都將升高。Ｓｕｇｉｕｒａ－Ｏｇａｓａｗａｒａ 等［１５］ 調查了４５ 例習慣性流產 （孕早期流產超過 ３ 次） 的患者，盡管 ＢＰＡ 高暴露量本身并不能預測流產的發(fā)生，但高濃度的 ＢＰＡ 與出現(xiàn)抗核抗體陽性有關， 而后者在習慣性流產的發(fā)生頻率很高。Ｋｏｌａｔｏｒｏｖａ 等［１６］的研究表明 ＢＰＡ 可以通過胎盤轉運， 很可能在胎兒體內聚積。同時， 在懷孕期間接觸 ＢＰＡ 會導致胎兒睪丸激素的下降， 而睪丸激素在男性胎兒的生殖系統(tǒng)發(fā)育中起著重要作用。美國的一項調查顯示孕婦 ＢＰＡ 的暴露水平與妊娠時間的長短無關［１７］。一項來自中國的病例對照研究證實了習慣性流產患者尿中的 ＢＰＡ 水平顯著高于對照組， 高水平 ＢＰＡ 暴露與習慣性流產風險有關［１８］。此外，高水平 ＢＰＡ 暴露與多囊卵巢綜合征有關［１９］。

２.５ 鄰苯二甲酸酯 （phthalate esters， ＰＡＥｓ） ＰＡＥｓ 是作為聚氯乙烯 （ＰＶＣ） 塑料制品的增塑劑或個人護理產品等的添加劑， 廣泛存在于日常用品的制造材料中， 如食品包裝、 容器、 兒童玩具、醫(yī)療用品、 化妝品及人造革等物品中［２０］。這類物質的大量使用， 已造成全球性的環(huán)境污染， 并對人類的健康造成威脅。研究表明 ＰＡＥｓ 作為 ＥＥＤｓ類物質， 可以對男性生殖系統(tǒng)產生不良影響［２１］。由于女性特殊的生理特點和生活習慣， 導致其暴露水平遠遠高于男性， 因此， ＰＡＥｓ 對女性生殖健康影響引起了人們的關注。越來越多的流行病學調查顯示 ＰＡＥｓ 可以影響女性生殖健康。鄰苯二甲酸二 （２－乙基己） 酯 （ＤＥＨＰ） 是 ＰＡＥｓ 中最具代表性的化學物。人們最早發(fā)現(xiàn)血清中 ＤＥＨＰ 高水平與少女乳房過早發(fā)育及成年女性的子宮內膜異位有關［２２－２３］。盡管沒有直接證據(jù)表明長期高水平ＰＡＥｓ 暴露可導致低妊娠率、 高流產率等的發(fā)生，但人群調查發(fā)現(xiàn)， ＤＥＨＰ 與不良妊娠結局關系密切。在一項體外受精女性的敏感性分析中發(fā)現(xiàn)，與最低的四分位數(shù)相比， ＤＥＨＰ 接觸最高的四分位數(shù)中的婦女的植入概率、 臨床妊娠概率和活產概率均較低［２４］。

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