Progress in cumulative risk assessment of human health from combined exposure to environmental pollutants

CHENG Xiaomeng ,1, ZHANG Yan1, GAO Yu1, TIAN Ying ,1,2

1.Department of Environment and Health, Shanghai Jiao Tong University School of Public Health, Shanghai 200025, China

2.Ministry of Education-Shanghai Key Laboratory of Children's Environmental Health, Xinhua Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200092, China

隨著經(jīng)濟(jì)與工業(yè)的快速發(fā)展，越來(lái)越多的化學(xué)物質(zhì)進(jìn)入人類(lèi)的生產(chǎn)與生活，且被廣泛應(yīng)用于各行各業(yè)。在給人們帶來(lái)極大便利的同時(shí)，這些物質(zhì)也潛在威脅著人類(lèi)的健康。人體暴露于環(huán)境污染物的途徑廣泛，其中以膳食攝入為主。因此，食物中首要的農(nóng)藥殘留問(wèn)題需引起絕對(duì)重視。近年來(lái)市場(chǎng)上出現(xiàn)的農(nóng)藥種類(lèi)頗多，其中以有機(jī)磷農(nóng)藥（organophosphorus pesticide，OP）、擬除蟲(chóng)菊酯類(lèi)農(nóng)藥（pyrethroid pesticide，PYR）、氨基甲酸酯類(lèi)農(nóng)藥（carbamate pesticide，CA）以及新煙堿類(lèi)農(nóng)藥（neonicotinoid pesticide，NEO）為主。除農(nóng)藥以外，與人類(lèi)生產(chǎn)生活息息相關(guān)的典型化學(xué)物質(zhì)還包括有機(jī)磷阻燃劑（organophosphate flame retardant，OPFR）、全氟化合物（per- and poly-fluoroalkyl substance，PFAS）以及以雙酚A（bisphenol A，BPA）為代表的雙酚類(lèi)化合物（bisphenol，BP）等。以上物質(zhì)已在不同地區(qū)、不同群體的多種人體基質(zhì)中被檢測(cè)到［1-2］，且已有研究報(bào)道了這些物質(zhì)暴露可能給人類(lèi)帶來(lái)不同靶向組織或器官的危害以及對(duì)健康結(jié)局的影響［3-4］。多重化學(xué)物質(zhì)的聯(lián)合暴露往往會(huì)對(duì)人類(lèi)健康產(chǎn)生更加不可預(yù)知的風(fēng)險(xiǎn)。如何評(píng)估和描述這種風(fēng)險(xiǎn)的大小，成為越來(lái)越多科學(xué)家和管理者所關(guān)注的重要問(wèn)題。

健康累積風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是基于具有共同毒性機(jī)制的化學(xué)物質(zhì)同時(shí)暴露的情況下所開(kāi)展的。同時(shí)，美國(guó)毒物與疾病登記署（Agency for Toxic Substances and Disease Registry）認(rèn)為劑量加和是最合適的方法［5］。因此，本文通過(guò)關(guān)注近些年來(lái)國(guó)內(nèi)外已發(fā)表的有關(guān)人體健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的論著，針對(duì)部分具有共同毒性機(jī)制的主要環(huán)境污染物，在假設(shè)劑量可加的前提下，對(duì)已建立的人體健康累積風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法進(jìn)行概括和分析，并基于此對(duì)這些物質(zhì)的人體健康累積風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 常用健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法及應(yīng)用

1.1 危險(xiǎn)指數(shù)法

從風(fēng)險(xiǎn)初篩角度出發(fā)，危險(xiǎn)指數(shù)（hazard index，HI）法是最經(jīng)典也是最基礎(chǔ)的一種累積暴露風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法。HI值是各有毒有害化學(xué)物質(zhì)所產(chǎn)生的健康風(fēng)險(xiǎn)，即危險(xiǎn)商（hazard quotient，HQ）之和。基本公式如下：

式中，EXP i 為化合物i的暴露水平，RfD i （reference dose）為化合物i的安全參考劑量，HQ i 為化合物i的危險(xiǎn)商。一般情況下，以每日允許攝入量（acceptable daily intake，ADI）作為慢性暴露風(fēng)險(xiǎn)的健康指導(dǎo)值，急性參考劑量（acute reference dose，ARfD）用于急性暴露風(fēng)險(xiǎn)的參考值。2種RfD一般是先通過(guò)劑量-反應(yīng)關(guān)系確定，再通過(guò)不確定因子（uncertainty factor，UF）由未觀察到有害作用的最大劑量（no observed adverse effect level，NOAEL）外推所獲得。當(dāng)HQ i ≤1時(shí)，表示化合物i健康風(fēng)險(xiǎn)在可接受范圍內(nèi)；而HQ i >1時(shí)，則表示化合物i的暴露存在不可接受的健康風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)同類(lèi)化合物共同存在時(shí)，則引入HI來(lái)反映聯(lián)合暴露的人體健康累積風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)HI<1時(shí)，表明受試人群存在很小概率的健康暴露風(fēng)險(xiǎn)；當(dāng)1≤HI<100時(shí)，表明受試人群存在一定的健康風(fēng)險(xiǎn)；當(dāng)HI≥100時(shí)，則表明受試人群存在較高的健康風(fēng)險(xiǎn)。

目前，越來(lái)越多的研究采用HI法評(píng)估蔬果中各類(lèi)農(nóng)藥殘留對(duì)人體健康潛在的累積暴露風(fēng)險(xiǎn)［6-7］。而來(lái)自中國(guó)山東的一項(xiàng)研究［8］則基于該方法，評(píng)估了海產(chǎn)品中PYR的殘留風(fēng)險(xiǎn)。HI法也被應(yīng)用于評(píng)估不同國(guó)家不同人群接觸OP和PYR的健康風(fēng)險(xiǎn)［9-11］。在中國(guó)近期開(kāi)展的多項(xiàng)關(guān)于NEO暴露的健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估研究［12-13］也都采用了HI法。除農(nóng)藥以外的其他環(huán)境污染物的累積暴露風(fēng)險(xiǎn)初篩也多采用該方法［14-15］。BORG等［16］首次使用HI法對(duì)瑞典職業(yè)和非職業(yè)人群的17種PFAS暴露分別進(jìn)行了基于肝毒性和生殖毒性終點(diǎn)的健康累積風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，結(jié)果顯示非職業(yè)人群的HI值均小于1，而基于肝毒性終點(diǎn)評(píng)估下的職業(yè)人群HI值遠(yuǎn)大于1。AO等［17］通過(guò)HI值評(píng)估了外暴露水平下（食品、飲用水、室內(nèi)灰塵和室內(nèi)空氣），PFAS對(duì)中國(guó)不同地區(qū)和不同年齡組人群的影響，HI值均小于1。中國(guó)的一項(xiàng)縱向研究［18］應(yīng)用HI法評(píng)估孕期女性暴露于BP的健康風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果顯示HI>1，且暴露可能與職業(yè)有關(guān)。除此之外，HI法在關(guān)于OPFR累積暴露的健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的應(yīng)用也較為常見(jiàn)［19-20］。

該方法過(guò)程快速簡(jiǎn)便，結(jié)果易于理解，適用于以初步篩查為目的累積暴露風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。但在計(jì)算過(guò)程中直接關(guān)聯(lián)的RfD值可能與相對(duì)毒理學(xué)效力的真實(shí)情況存在差距，其在推導(dǎo)過(guò)程中主觀引入的UF值的不同也將導(dǎo)致評(píng)估結(jié)果不同。

1.2 分離點(diǎn)指數(shù)法

HI是一個(gè)非常保守且提供充分保護(hù)的數(shù)值。如果HI法的結(jié)果顯示暴露風(fēng)險(xiǎn)較高，那么有必要進(jìn)行更深入的評(píng)估。同時(shí)，為了更準(zhǔn)確地顯示化學(xué)物質(zhì)的實(shí)際毒性效應(yīng)，可以考慮采用分離點(diǎn)指數(shù)（point of departure index，PODI）法，其又被稱(chēng)為參考點(diǎn)指數(shù)（reference point index，RPI）法。該方法將每個(gè)化合物的暴露量與其自身的毒性分離點(diǎn)（point of departure，POD）的比值相加，以得到聯(lián)合毒性效應(yīng)評(píng)估值：

式中，EXP i 為化合物i的暴露水平，POD i 為化合物i的毒性分離點(diǎn)，PODI和RPI均表示聯(lián)合暴露的風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)。PODI乘以UF（通常為100）后，若結(jié)果小于1，表明暴露風(fēng)險(xiǎn)可以接受。歐洲食品安全局（European Food Safety Authority）推薦采用PODI法來(lái)代替HI法，指出該方法直接與污染物的實(shí)際暴露量以及相對(duì)應(yīng)的毒理學(xué)數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)，可根據(jù)獲得的結(jié)果最后統(tǒng)一加入U(xiǎn)F來(lái)解釋不確定性。在實(shí)際應(yīng)用中，POD通常選用NOAEL值，而該值是根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)確定毒性反應(yīng)與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的最大數(shù)值，其大小與樣本量存在一定的關(guān)聯(lián)性。同時(shí)，NOAEL值是基于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、人群研究以及流行病學(xué)調(diào)查等結(jié)果得到的未觀察到不良健康效應(yīng)的最大劑量，僅參考了一個(gè)點(diǎn)的數(shù)據(jù)而忽略了整個(gè)劑量-反應(yīng)曲線。鑒于基準(zhǔn)劑量（benchmark dose，BMD）參數(shù)利用的是毒性測(cè)試研究中劑量-反應(yīng)關(guān)系的全部資料，故提倡以BMD代替NOAEL，所得結(jié)果更具可靠性和準(zhǔn)確性。

采用PODI法進(jìn)行環(huán)境污染物暴露的精確化健康累積風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的報(bào)道較少，而相關(guān)研究均是關(guān)于農(nóng)藥類(lèi)物質(zhì)。楊桂玲等［21］采用PODI法對(duì)楊梅中同時(shí)存在的毒死蜱、殺撲磷和甲胺磷3種農(nóng)藥的殘留進(jìn)行了膳食暴露風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，在研究中選擇了各化學(xué)物質(zhì)的BMD10（基于10%受試個(gè)體出現(xiàn)效應(yīng)的基準(zhǔn)劑量）參數(shù)作為POD值，并在最后引入U(xiǎn)F值100，所得結(jié)果小于1，認(rèn)為該累積暴露風(fēng)險(xiǎn)為可接受水平。WONG等［22］選擇基于內(nèi)分泌干擾效應(yīng)的NOAEL數(shù)據(jù)，通過(guò)PODI法評(píng)估了希臘、立陶宛、英國(guó)耕地和果園種植系統(tǒng)中的工作人員暴露于各類(lèi)農(nóng)藥的健康風(fēng)險(xiǎn)情況，結(jié)果顯示有14個(gè)人的PODI值在乘以UF后大于1。

PODI法因引用了更精確的POD值以及納入單個(gè)UF，所以?xún)?yōu)于HI法，但由于PODI法中推薦選擇的化合物的BMD信息獲取非常困難，其往往需要大量的毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支撐，因此該方法的應(yīng)用存在一定局限性。除此之外，PODI法的不足之處還在于目前國(guó)際上仍然沒(méi)有一個(gè)公認(rèn)的用于評(píng)價(jià)可接受水平的標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 暴露閾值法

美國(guó)環(huán)境保護(hù)署（Environmental Protection Agency）通常采用暴露閾值（margin of exposure，MOE）法來(lái)確定化學(xué)物的急性非致癌風(fēng)險(xiǎn)（職業(yè)暴露等）。此外，在歐洲食品安全局與世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）聯(lián)合舉辦的關(guān)于多種化學(xué)物暴露聯(lián)合毒性的國(guó)際會(huì)議中，有報(bào)告指出MOE法最適用于評(píng)估在低劑量下就可能產(chǎn)生遺傳毒性或具有致癌性的物質(zhì)［23］。MOE表示一種有毒有害化學(xué)物質(zhì)的POD值（通常采用BMD10）與實(shí)際暴露劑量的比值。聯(lián)合暴露閾值（MOET）則是單個(gè)化合物的暴露閾值倒數(shù)之和的倒數(shù)或PODI的倒數(shù)。

下式中MOE i 為化合物i的暴露閾值。通常情況下，在計(jì)算單個(gè)化合物的MOE時(shí)，如果有關(guān)數(shù)據(jù)是從人體試驗(yàn)中獲得，那么當(dāng)MOE>10時(shí)認(rèn)為暴露風(fēng)險(xiǎn)可接受；若相關(guān)信息來(lái)源于動(dòng)物試驗(yàn)，則認(rèn)為MOE>100時(shí)，暴露風(fēng)險(xiǎn)才可被接受［24］。對(duì)于具有遺傳毒性和致癌風(fēng)險(xiǎn)的化學(xué)物質(zhì)，歐洲食品安全局建議：如果單個(gè)物質(zhì)的MOE>10 000，則不具有健康風(fēng)險(xiǎn)［25］。目前國(guó)內(nèi)外尚未建立采用MOE法評(píng)估人體暴露風(fēng)險(xiǎn)的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

為了評(píng)估農(nóng)藥混合物暴露對(duì)捷克成人和兒童神經(jīng)系統(tǒng)的可能風(fēng)險(xiǎn)，?ULC等［26］從不同的毒性終點(diǎn)出發(fā)（對(duì)運(yùn)動(dòng)分區(qū)慢性功能的影響和對(duì)大腦/紅細(xì)胞乙酰膽堿酯酶的抑制作用），假設(shè)農(nóng)藥中的母體化合物僅有5%通過(guò)尿液排泄（即考慮最差的情況下），則該農(nóng)藥混合物引起的乙酰膽堿酯酶抑制的MOET為64，表明此時(shí)人群存在暴露風(fēng)險(xiǎn)。不同毒性終點(diǎn)往往對(duì)應(yīng)不同的BMD值，直接關(guān)系到健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果是否可接受。既往研究多將MOE法應(yīng)用于職業(yè)暴露的健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：例如接觸氯噻蟲(chóng)胺處理后土壤的工人和噴灑吡蟲(chóng)啉的工作人員，兩者的MOE值均大于100［27-28］；而克百威制劑生產(chǎn)線上的稱(chēng)料工人、投料工人和灌裝工人的MOE值僅為0.01~1.74［29］。多項(xiàng)研究［30-33］采用MOE法對(duì)PFAS的人體暴露進(jìn)行了健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。例如，BUTENHOFF等［32］利用美國(guó)普通人群血清全氟辛酸（perfluorooctanoate，PFOA）濃度以及從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)所獲得的毒理學(xué)數(shù)據(jù)來(lái)確定人類(lèi)潛在的暴露風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果顯示MOE值大于100，即暴露風(fēng)險(xiǎn)可接受。DEL GOBBO等［33］選擇了18種魚(yú)類(lèi)，評(píng)估從中攝入PFAS的健康風(fēng)險(xiǎn)，分別選擇PFOA暴露下大鼠的肝臟質(zhì)量作為長(zhǎng)鏈全氟羧酸的毒理學(xué)參考點(diǎn)，以及全氟辛烷磺酸（perfluorooctyl sulfonate，PFOS）暴露下雌性食蟹猴胸腺萎縮風(fēng)險(xiǎn)和雄性食蟹猴血液標(biāo)志物作為PFOS的毒理學(xué)參考點(diǎn)，結(jié)果顯示MOE值均大于10 000，即這18種魚(yú)類(lèi)的食用不會(huì)帶來(lái)PFAS暴露的潛在健康風(fēng)險(xiǎn)。

MOET在呈現(xiàn)形式上是PODI的倒數(shù)，其優(yōu)勢(shì)也與PODI法相似。國(guó)際上更傾向于選擇MOE法來(lái)評(píng)估職業(yè)人群污染物暴露，以及遺傳毒性物質(zhì)或致癌物暴露的健康風(fēng)險(xiǎn)。

1.4 毒性當(dāng)量因子法/相對(duì)效能因子法

對(duì)于作用位點(diǎn)和作用機(jī)制相同的污染物通常具有毒性加和作用，但是各個(gè)污染物對(duì)總體毒性的貢獻(xiàn)又并不完全相同，因此可以選擇相對(duì)效能因子（relative potency factor，RPF）法先進(jìn)行歸一化。在充分考慮到各化合物的效能和濃度后，會(huì)獲得相較于HI法、PODI法以及MOE法更加精確也更接近于實(shí)際的暴露風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)。RPF法與美國(guó)環(huán)境保護(hù)署推薦的毒性當(dāng)量因子（toxicity equivalence factor，TEF）法相類(lèi)似，后者最早由美國(guó)環(huán)境保護(hù)署提出，用于評(píng)價(jià)多氯二苯并二英、二苯呋喃和聯(lián)苯3種結(jié)構(gòu)相似的化合物的聯(lián)合暴露健康風(fēng)險(xiǎn)［34］。

在使用此方法時(shí)，首先需要選擇同組化合物中的一種作為指示化合物，再將指示化合物和同組其他化合物的POD相比較得到相應(yīng)的校正因子。具體來(lái)說(shuō)，如果研究的觀測(cè)終點(diǎn)是目標(biāo)化合物的毒性強(qiáng)度，那么該化合物對(duì)應(yīng)的POD將作為分子；而如果研究的觀測(cè)終點(diǎn)是毒性閾值，那么該化合物對(duì)應(yīng)的POD將作為分母。在進(jìn)行環(huán)境污染物的健康累積風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)，以觀測(cè)目標(biāo)化合物的毒性強(qiáng)度為主。RPF計(jì)算如下：

式中，POD為指示化合物或目標(biāo)化合物i的毒性分離點(diǎn)，RPF則為目標(biāo)化合物i相對(duì)于指示化合物的效能因子。其中POD可選擇NOAEL或BMD，通常在BMD無(wú)法獲得時(shí)才進(jìn)行基于NOAEL的評(píng)價(jià)。各化合物暴露量乘以對(duì)應(yīng)的RPF進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化校正后轉(zhuǎn)化成指示物的等量濃度，進(jìn)一步相加得到累積暴露量。最終將歸一化的累積暴露濃度與指示化合物的健康指導(dǎo)值進(jìn)行比較，若低于指示化合物的健康指導(dǎo)值，則認(rèn)為風(fēng)險(xiǎn)可以接受；反之，則認(rèn)為可能存在風(fēng)險(xiǎn)。在該方法中，一般選擇劑量-反應(yīng)關(guān)系資料充分且毒性數(shù)據(jù)具有最小不確定系數(shù)的化合物作為指示化合物。

RPF法多被應(yīng)用于人體對(duì)農(nóng)藥的健康累積風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。在對(duì)NEO進(jìn)行的相關(guān)評(píng)估中多選擇吡蟲(chóng)啉作為指示化合物，目前已有的研究包括居民日常膳食［35］、蔬菜水果［36］、城市飲用水［37］、市售牛奶［38］和茶葉［39］中的NEO殘留，以及NEO的人體生物監(jiān)測(cè)結(jié)果［40-41］；然而日本的一項(xiàng)研究［42］則選擇了呋蟲(chóng)胺作為指示化合物。在對(duì)9種綠葉蔬菜的PYR暴露風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估研究中，ZHANG等［43］選擇了溴氰菊酯作為指示化合物；而LI等［44］則分別選擇高效氯氟氰菊酯和聯(lián)苯菊酯作為指示物，對(duì)蔬果中PYR殘留的慢性和急性累積暴露風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分析。目前將RPF法應(yīng)用到除農(nóng)藥外的其他環(huán)境污染物的累積暴露風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的報(bào)道并不多，可能是因?yàn)槿狈Τ渥愕南嚓P(guān)毒理學(xué)數(shù)據(jù)。但隨著人們對(duì)污染物暴露所產(chǎn)生的健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工作越來(lái)越重視以及RPF法的明顯優(yōu)勢(shì)，研究人員也將更加關(guān)注這些環(huán)境化學(xué)物質(zhì)的毒理學(xué)數(shù)據(jù)探索。以PFAS為例，BIL等［45-47］選擇PFOA作為指示化合物，分別以雄性大鼠口服后的肝臟毒性和免疫毒性作為效應(yīng)終點(diǎn)，計(jì)算了不同情況下各個(gè)PFAS的效力情況，為后續(xù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估奠定了基礎(chǔ)。

使用RPF法進(jìn)行累積健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，很大程度上依賴(lài)于指示化合物的選擇和毒理學(xué)資料的質(zhì)量，指示化合物數(shù)據(jù)的不確定性將會(huì)顯著影響評(píng)估結(jié)果。RPF法能夠充分考慮到各化學(xué)物質(zhì)的效力和濃度，對(duì)暴露的估計(jì)更加精確，而且易于理解，值得研究者進(jìn)一步關(guān)注。

2 生理藥代動(dòng)力學(xué)模型及應(yīng)用

生理藥代動(dòng)力學(xué)（physiologically based pharmacokinetics，PBPK）模型和生理毒性動(dòng)力學(xué)（physiologically based toxicokinetics，PBTK）模型本質(zhì)上相同，是環(huán)境化學(xué)物質(zhì)累積暴露風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估領(lǐng)域的一項(xiàng)重要技術(shù)。該模型根據(jù)人體真實(shí)的生理解剖學(xué)結(jié)構(gòu)，將機(jī)體的各個(gè)組織器官抽象為單獨(dú)的房室，房室間通過(guò)血液循環(huán)相連接，再進(jìn)一步結(jié)合化學(xué)物質(zhì)的理化特性、生理學(xué)和生化代謝參數(shù)等，根據(jù)質(zhì)量守恒原理，以數(shù)學(xué)模擬的方式對(duì)生物體吸收、分布、代謝、排泄化學(xué)物質(zhì)的過(guò)程做出定量描述。PBPK模型開(kāi)發(fā)的基本流程如圖1所示。

圖1

圖1  PBPK模型開(kāi)發(fā)流程圖

Fig 1  Development flow chart of a PBPK model

PBPK模型可以進(jìn)行不同暴露條件下的毒物代謝動(dòng)力學(xué)和毒物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)外推，包括從高劑量到低劑量、從急性暴露到亞急性甚至慢性暴露、從一種暴露途徑到另一種暴露途徑、從實(shí)驗(yàn)動(dòng)物到人體［48］。該模型將化學(xué)物質(zhì)的外暴露量與內(nèi)暴露量以及毒性效應(yīng)連接起來(lái)，提高了定量評(píng)估的準(zhǔn)確性，同時(shí)減少了定量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在外推時(shí)的不確定因素，也因此受到普遍重視。

目前關(guān)于PBPK模型的研究主要集中在人群外暴露量評(píng)估以及機(jī)體內(nèi)目標(biāo)污染物經(jīng)代謝后的暴露分布及規(guī)律［49］。COOPER等［50］利用人體生物監(jiān)測(cè)和毒物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)建立了受試者暴露于吡氟氯禾靈的PBPK模型。KARRER等［51］在采用PBPK模型計(jì)算BP的內(nèi)暴露水平時(shí)，利用與雌激素活性相關(guān)的相對(duì)效力因子進(jìn)行了污染物暴露水平的標(biāo)準(zhǔn)化，最后對(duì)血清室和性腺室的內(nèi)部濃度進(jìn)行累積評(píng)估，再與健康指導(dǎo)值進(jìn)行比較，從而達(dá)到健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的目的。一項(xiàng)基于人類(lèi)皮膚給藥的研究［52］，開(kāi)發(fā)了4種BP的人類(lèi)皮膚PBPK模型，該模型將皮膚又分為角質(zhì)層、活性表皮等亞室，能夠更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)人類(lèi)皮膚接觸BP后靶器官的內(nèi)部劑量指標(biāo)。在PBPK模型中，各種隨時(shí)間變化的化學(xué)運(yùn)輸和代謝過(guò)程均被表示為一個(gè)聯(lián)立微分方程組，且涉及的暴露途徑和代謝方式等也千差萬(wàn)別。因此，在引用已發(fā)表的PBPK模型之前，需要根據(jù)建模目的進(jìn)行嚴(yán)格修改，該過(guò)程耗時(shí)費(fèi)力?；诖?，BERNSTEIN等［53］開(kāi)發(fā)了一個(gè)PBPK模型模板，并演示了如何使用該模板復(fù)現(xiàn)針對(duì)PFAS所建立的PBPK模型的模擬結(jié)果。

由于PBPK模型彌補(bǔ)了長(zhǎng)期以來(lái)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在外暴露劑量與體內(nèi)水平以及危害作用之間的脫節(jié)，可廣泛應(yīng)用于污染物健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，其將在污染物暴露量評(píng)估、環(huán)境安全限量標(biāo)準(zhǔn)的制定以及污染控制措施效果評(píng)價(jià)中發(fā)揮重要作用。

3 總結(jié)和展望

HI法、PODI法、MOE法以及RPF法是對(duì)各類(lèi)環(huán)境污染物聯(lián)合暴露所產(chǎn)生的健康累積風(fēng)險(xiǎn)的常用評(píng)估方法。各方法之間相互關(guān)聯(lián)又有所區(qū)別，相互獨(dú)立又層層遞進(jìn)?？偟膩?lái)說(shuō)，HI法簡(jiǎn)單易懂，多用于風(fēng)險(xiǎn)初篩；RPF法以及PODI法相對(duì)較復(fù)雜，要求更多的毒理學(xué)數(shù)據(jù)，但是其結(jié)果相對(duì)也更為科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)；MOE法則更適用于對(duì)遺傳毒性或致癌物質(zhì)的評(píng)估。這些方法或多或少存在各自的局限性和不確定性。一方面，我們需要考慮目標(biāo)污染物的暴露量是與健康指導(dǎo)值相比較還是與其毒理學(xué)閾值相關(guān)聯(lián)；另一方面，則是需要考慮何時(shí)何處該引入U(xiǎn)F。同時(shí)，我們應(yīng)廣泛開(kāi)展PBPK模型研究，拓展更為精確的聯(lián)合毒性效應(yīng)預(yù)測(cè)，提高評(píng)估結(jié)果的準(zhǔn)確性和科學(xué)性。

雖然現(xiàn)有的國(guó)內(nèi)外研究已經(jīng)報(bào)道了很多化學(xué)物質(zhì)聯(lián)合暴露的健康累積風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法，但目前國(guó)際上仍然缺少一套被廣泛認(rèn)可的完善的評(píng)估方案。與此同時(shí)，對(duì)于如何評(píng)估具有不同毒性機(jī)制的混合物暴露的健康風(fēng)險(xiǎn)更是一大亟待解決的科學(xué)難題。因此，系統(tǒng)且深入地推進(jìn)開(kāi)發(fā)更加精細(xì)化和科學(xué)化的評(píng)估方法將是健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估領(lǐng)域十分重要的研究議題，也將為人類(lèi)健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工作提供更加規(guī)范化和清晰化的途徑。

作者貢獻(xiàn)聲明

程曉蒙參與選題構(gòu)思，負(fù)責(zé)文獻(xiàn)整理以及文章寫(xiě)作和修改；張妍和高宇參與文章的修改；田英參與選題設(shè)計(jì)和文章修改。所有作者均閱讀并同意了最終稿件的提交。

AUTHOR's CONTRIBUTIONS

CHENG Xiaomeng participated in the conception of the topic selection, and was responsible for literature arrangement and the writing and revision of the article. ZHANG Yan and GAO Yu participated in the revision of the article. TIAN Ying participated in the design of the topic selection and the revision of the article. All the authors have read the last version of paper and consented for submission.

利益沖突聲明

COMPETING INTERESTS

All authors disclose no relevant conflict of interests.

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