摘要：#百家?guī)头鲇?jì)劃#惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康與生命的疾病之一。根據(jù)世界衛(wèi)生組織對全世界死亡者病因的統(tǒng)計(jì),癌癥已居其首位[1]。近年來高熱療法(hyperthermia,下面簡稱熱療)得到了很大發(fā)展,它不但能直接殺死癌細(xì)胞,而且可作為放、化療的輔助治療方法,提高細(xì)胞對放、化療的敏感性,從而減少治療劑量,提高治療效果,減少因放、化療損傷正常組織而引起的并發(fā)癥,被稱之為除手術(shù)、化學(xué)治療、放射治療和生物治療(免疫療法)之外的第五種腫瘤治療方法[2]。

1熱療定義及生物學(xué)機(jī)制

腫瘤熱療是用加熱方式治療腫瘤的一種方法,即利用有關(guān)物理能量在組織中沉淀而產(chǎn)生熱效應(yīng),使腫瘤組織溫度上升到有效治療溫度,并維持一段時(shí)間,以殺死癌細(xì)胞,又不損傷正常細(xì)胞的一種治療方法。腫瘤熱療的生物學(xué)機(jī)制包括直接殺傷作用(致熱效應(yīng))和間接作用(非致熱效應(yīng))。前者主要表現(xiàn)為直接破壞瘤細(xì)胞膜性結(jié)構(gòu)和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[3];后者主要通過破壞腫瘤血管及血流、抑制腫瘤源性的血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)及其產(chǎn)物的表達(dá)、降低PH值、形成超氧化物及自由基、提高機(jī)體免疫功能、熱休克蛋白(heat shock protein,HSP)等間接損害瘤細(xì)胞。

2 熱劑量學(xué)研究進(jìn)展

熱劑量學(xué)(Thermal Dosimetry)就是為了更科學(xué)地評價(jià)熱效果而確立的一種方法。熱療的目標(biāo)是能精確地把100%的癌組織加熱到有效治療溫度范圍,并維持一段時(shí)間(如40-60min),以使癌細(xì)胞受到毀滅性的殺傷與打擊;同時(shí)要避免靶區(qū)外正常組織的過熱損傷,因此對于熱劑量學(xué)的研究就極為重要[4]。

總的來說,加熱技術(shù)尚處于發(fā)展的初期階段,雖已取得很大成績,尚有很大困難有待解決,特別是在深部或區(qū)域性加熱方面。從根本上講,由于活組織的受熱特性(血流及組織熱特性等)極其復(fù)雜,其溫度分布本身就很不均勻,在未能實(shí)現(xiàn)足夠精度的無損測溫及組織各體積元吸收功率的獨(dú)立閉環(huán)控制之前,難以做到大范圍組織的均勻升溫。有創(chuàng)多點(diǎn)測溫證實(shí),熱療組織中心與周邊溫度有差異,體腔體液中心與周邊溫度呈梯度遞減.換言之,腫瘤組織要得到滿意的加熱,首先應(yīng)當(dāng)實(shí)現(xiàn)對腫瘤分區(qū)或分體積元進(jìn)行加熱,即采用多輻射元輻射器進(jìn)行加熱,目前的加熱技術(shù)與設(shè)備正朝此方向發(fā)展。

腫瘤要達(dá)到滿意的加熱,除選擇能產(chǎn)生良好熱能場的熱療機(jī)輻射器外,還需有可靠的測溫技術(shù)來監(jiān)測和評價(jià),因而說測溫技術(shù)是確定加熱是否滿意,決定療效好壞的另一個關(guān)鍵技術(shù)問題[5]。核磁成像的無損測溫技術(shù)近年雖已取得較大進(jìn)展,但就目前大多數(shù)臨床治療來看,有損(侵入式)測溫可能仍是主要的測溫方式。對于有損測溫的測溫干擾問題已進(jìn)行了充分的研究。當(dāng)使用電磁波加熱時(shí),應(yīng)盡量使用直徑較細(xì)的無干擾測溫探頭及多點(diǎn)測溫探頭,以保證熱療時(shí)測溫的準(zhǔn)確性,并盡可能多地取得受熱組織的溫度信息。

此外,從臨床熱物理的角度,治療前應(yīng)要求熱能場在物理等效體模內(nèi)的某一等比吸收率(如50%的等能率吸收分布曲面)盡量包圍治療靶區(qū),而不在靶區(qū)外產(chǎn)生過熱點(diǎn),在加熱的質(zhì)量保證規(guī)范中常試圖以此來作為獲得滿意熱療的前提保障。在臨床測溫方面,治療時(shí)監(jiān)測溫度的一個重要問題是測溫點(diǎn)的布局,即測溫探頭的數(shù)目、位置及探頭置入方向等,這應(yīng)嚴(yán)格按規(guī)范來執(zhí)行。作為過渡,目前又開發(fā)出根據(jù)有限關(guān)鍵測溫點(diǎn)的數(shù)據(jù)及靶區(qū)斷層圖估算出靶區(qū)溫度分布圖的方法來監(jiān)測治療。歐洲多中心Ⅲ期臨床研究的結(jié)果就是在統(tǒng)一嚴(yán)格的質(zhì)量控制規(guī)范下,進(jìn)行加熱和測溫點(diǎn)(有損)的布局,并進(jìn)行熱劑量數(shù)據(jù)處理而取得顯著效果的。

3腫瘤熱療的類型

根據(jù)加熱溫度不同,腫瘤熱療可分兩種:一種方法是利用43℃左右溫度特殊的生物學(xué)作用直接殺傷靶細(xì)胞及增強(qiáng)放射線和化療藥物的治療效應(yīng),另一種是利用高于60℃的高溫直接殺滅腫瘤細(xì)胞,如消融、射頻、超聲刀等。根據(jù)治療部位不同,腫瘤熱療又可分為全身熱療和局部、區(qū)域熱療三類，局部熱療根據(jù)治療儀器可分為超聲熱療、微波熱療、射頻熱療、內(nèi)生場熱療等,根據(jù)介入方式可分為腔內(nèi)熱療、組織間熱療、熱灌注熱療、單純外照射熱療等。

3.1全身熱療

全身熱療(wholebody hyperthemia,WBH)是一種試圖控制廣泛轉(zhuǎn)移晚期癌癥的治療方法,以往要求盡量把食道等體心溫度提高到極限耐受溫度42℃(持續(xù)時(shí)間為1-2h),危險(xiǎn)度大、副作用常難以控制[6]。近年來的研究已對熱劑量率有了新的共識,提出較低溫度長時(shí)間加熱的亞高溫?zé)岑煹母拍?39.5-41.5℃,2-4h),常合并熱敏藥物進(jìn)行治療,相應(yīng)的技術(shù)正在研究之中,如體外血液循環(huán)加熱灌注、紅外線、全身射頻、高功率脈沖電磁波加熱等。

3.2局部熱療

3.2.1超聲熱療高能聚焦超聲治療(HIFU)是利用超聲波穿透性和可匯集性的特點(diǎn),將高強(qiáng)度超聲波穿過皮膚匯集于深部腫瘤內(nèi),在焦點(diǎn)處產(chǎn)生大于60℃瞬間高溫,從而直接破壞腫瘤。目前是在診斷超聲引導(dǎo)下進(jìn)行的定位,近來國外出現(xiàn)HIFU磁共振熱療產(chǎn)品,能有效提高定位精度[7]。

與其他物理技術(shù)如放療、電磁波和微波治療相比,高強(qiáng)度聚焦超聲機(jī)具有無創(chuàng)性、適形治療性、聚焦性高、組織穿透性強(qiáng)、實(shí)時(shí)治療,實(shí)時(shí)監(jiān)控等優(yōu)點(diǎn),但超聲有不易穿透含氣空腔以及骨吸收的問題值得注意,由于解剖部位及技術(shù)的限制,超聲尚未成為熱療的主流產(chǎn)品。

3.2.2微波熱療微波熱療是以微波為產(chǎn)熱源,通過特殊加熱裝置的傳導(dǎo)并利用人體內(nèi)的血液循環(huán),使腫瘤內(nèi)溫度達(dá)到42.5℃以上,以達(dá)到腫瘤縮小或消除,又不損傷正常組織的一種新型的治療方法,主要用于外部淺表、腔內(nèi)或組織間加熱。微波的特點(diǎn)是對含水量高和pH值低的組織較敏感，通過微波的非熱效應(yīng),可以促進(jìn)血液循環(huán)和新陳代謝,調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的功能,改善機(jī)體的免疫狀態(tài),增強(qiáng)白細(xì)胞的吞噬功能,抑制細(xì)菌生長,加速組織的再生能力,從而微波具有活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)、消腫止痛、修復(fù)損傷組織的作用[8]。

3.2.3射頻熱療也稱組織間熱療,是將治療電極針插入腫瘤組織中,射頻電流通過時(shí),靶組織中產(chǎn)生的正負(fù)離子在射頻電場中高速振動而摩擦升溫,高溫使局部組織發(fā)生變性及凝固壞死。當(dāng)外加電磁場停止時(shí),加熱也即消失,無創(chuàng),適應(yīng)證廣,相對較為安全,但對肥胖患者容易發(fā)生皮下脂肪硬結(jié)。為了一次治療能夠造成整個腫瘤壞死,增大消融范圍一直是近年來研究的核心。

3.2.4內(nèi)生場熱療內(nèi)生場腫瘤熱療采用兩組不同頻率，不同相位的高頻源,相互交叉作用于人體,在人體深部組織發(fā)生干擾產(chǎn)生一種與外電場完全不同的新的頻率和形式的電場,在這種電場力作用下,對人體組織進(jìn)行有選擇性地產(chǎn)熱現(xiàn)象稱為內(nèi)生場。由于腫瘤組織內(nèi)血管分布雜亂,散熱能力遠(yuǎn)遜于正常組織,這樣在腫瘤內(nèi)部便產(chǎn)生了熱積聚,當(dāng)高頻透熱把腫瘤鄰近的組織加熱至41.5℃時(shí),腫瘤的溫度則達(dá)43℃-48℃。腫瘤和正常組織這個溫度差保證了內(nèi)生場熱療系統(tǒng)能殺滅腫瘤組織而又不損傷正常器官。

3.2.5腔內(nèi)熱療腔內(nèi)熱療是利用人體的自然腔道(如鼻咽、食管、膽管、直腸、宮頸、前列腺、膀胱等),將輻射器沿管腔伸入到病變部位進(jìn)行直接照射加熱。其優(yōu)點(diǎn)是可使輻射器緊貼腫瘤,使腫瘤得到充分加熱,而周邊正常組織受熱則較少。輻射器分為射頻電容式、微波式輻射器兩種類型。

3.2.6熱灌注熱療熱灌注技術(shù)包括肢體腫瘤的體外循環(huán)熱灌注、體腔內(nèi)(腹腔、胸腔、膀胱等)熱灌注及選擇性動脈插管介入性熱灌注等方法。一般體外灌注的生理鹽水溫度為45℃左右,灌注到腹腔、盆腔后一般保持在38℃-39℃左右，然后體外用電容式射頻加熱,使腔內(nèi)溫度提升至40℃-43℃,一直維持到治療結(jié)束,化療藥物可以隨生理鹽水灌注，腔內(nèi)熱灌注通常與局部化療聯(lián)合應(yīng)用,可明顯提高腫瘤局部的血藥濃度而不引起全身的不良反應(yīng)。另外還可在灌注液中加入腫瘤壞死因子、y-干擾素等免疫制劑以進(jìn)一步提高療效。

3.3區(qū)域熱療

常見的如經(jīng)動脈導(dǎo)管熱凝固術(shù)及導(dǎo)管熱化療術(shù),應(yīng)用介入熱療機(jī),經(jīng)動脈導(dǎo)管灌注一定量的45℃-50℃(導(dǎo)管出水的溫度)生理鹽水至供養(yǎng)動脈(導(dǎo)管熱凝固術(shù)),或特定溫度的化療藥(導(dǎo)管熱化療術(shù))治療肝癌、轉(zhuǎn)移性肝癌、腎癌、晚期四肢腫瘤、乳腺癌。

4熱療與放化療的聯(lián)合作用

4.1熱療與化療聯(lián)合

化療對富氧細(xì)胞的敏感性高于乏氧細(xì)胞,熱療對乏氧細(xì)胞的敏感性高于富氧細(xì)胞,可用化療配合熱療來達(dá)到既殺滅富氧細(xì)胞又殺滅乏氧細(xì)胞的目的,無論是培養(yǎng)細(xì)胞、動物模型還是臨床應(yīng)用方面均證明熱療可與化療產(chǎn)生協(xié)同作用。該協(xié)同作用產(chǎn)生的可能有以下原因:

熱療時(shí),擴(kuò)張腫瘤內(nèi)部的血管,加速血液循環(huán),增加腫瘤組織內(nèi)部化療藥的濃度;催化藥物與癌細(xì)胞DNA的加和反應(yīng),提高化療療效;還通過抑制DNA修復(fù)和多藥耐藥性P-糖蛋白的表達(dá),來增加癌細(xì)胞對化療藥的敏感性、減少或逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥性的發(fā)生[9]。

熱療促進(jìn)藥物誘發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡,很多化療藥物可以通過不同機(jī)制最終誘發(fā)細(xì)胞凋亡,熱療可以促進(jìn)這一進(jìn)程。

熱療對化療也有一定增敏作用,Mohamed等研究了泰索帝、紫杉醇、草酸鉑、吉西他濱和美法侖在中等溫度(41.5℃，30min)下對小鼠自發(fā)纖維肉瘤的細(xì)胞毒性,發(fā)現(xiàn)熱療增加了泰索帝、吉西他濱的細(xì)胞毒性,當(dāng)草酸鉑和泰索帝的劑量增加時(shí),其熱敏感作用相應(yīng)增加,但未增加紫杉醇的細(xì)胞毒性[10]。Urano等利用9種不同抗癌藥物進(jìn)行體外試驗(yàn),結(jié)果顯示正常情況下(生理溫度)的藥物選擇有別于熱療條件下用藥[11]。

4.2熱療與放療聯(lián)合

處于S期(DNA合成期)的腫瘤細(xì)胞對放射治療抗拒，不易被射線殺滅,而高溫對S期細(xì)胞的殺滅作用特別明顯，從而使熱療和放療的療效得到很好的相互補(bǔ)充。腫瘤中心部位的乏氧癌細(xì)胞對放療往往不敏感。熱療擴(kuò)張腫瘤內(nèi)部血管,促進(jìn)腫瘤血液循環(huán),降低腫瘤組織乏氧細(xì)胞比率,因而可以增強(qiáng)放射治療的療效;此外,熱療還可以通過阻礙VEGF調(diào)節(jié)達(dá)到增強(qiáng)放療療效[12]。

4.3熱療與放療、化療的時(shí)間和次序

目前,關(guān)于熱、放療的間隔時(shí)間及劑量有不同意見,考慮熱耐受等因素,大多傾向于放療后45-60min內(nèi)進(jìn)行熱療，每周1-2 次,每次60min。隨機(jī)性研究證實(shí),盡管配合熱療，也不應(yīng)隨意降低放療劑量,而應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況來決定。另外,臨床實(shí)踐證明,熱療并不會增加放療的并發(fā)癥[5]。關(guān)于熱、化療的間隔有三種方式:①先化療后熱療,化療藥物在腫瘤內(nèi)濃度達(dá)到最高時(shí)熱療,用于濃度依賴性化療藥(絲裂霉素)。②先熱療再化療。③二者同時(shí)進(jìn)行,如長春堿類、培洛霉素、卡鉑、阿霉素等。目前尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)的熱化療模式,一般認(rèn)為同時(shí)治療的效果最強(qiáng)。

5 展望

總之,現(xiàn)代腫瘤熱療學(xué),是由腫瘤學(xué)、生物熱學(xué)、物理熱學(xué)、機(jī)電一體化、電子計(jì)算機(jī)等高新技術(shù)交織結(jié)合為一體的一門新興學(xué)科[13]。目前,腫瘤熱療作為腫瘤治療的有效手段在臨床上已得到相當(dāng)廣泛的應(yīng)用并顯示出良好效果。但同時(shí)我們也必須看到,作為一種新型的治療技術(shù),許多問題還有待于進(jìn)一步研究,如劑量與療效的關(guān)系、治療的安全性監(jiān)測、精密定位與跟蹤技術(shù)、探索組織內(nèi)精確的測溫技術(shù)、免疫學(xué)研究及對癌轉(zhuǎn)移的影響、與放化療綜合應(yīng)用以及設(shè)備的改進(jìn)還需要進(jìn)一步的研究,過份地夸大或縮小其作用都是不正確的,相信腫瘤熱療會在腫瘤的綜合治療中發(fā)揮更加重要的作用。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Alexakis N,Halloran C,Raraty M,et al. Current standards of sur-gery for pancreatic cancer[J]. Br J Surg,2004,91 (11):1410-1427.

[2] Raut CP,Evans DB,Crane CH,et al. Neoadjuvant therapy for re-spectable pancreatic cancer[J]. Surg Oncol Clin North Am,2004,13(4):639-661.

[3] 王英,胡曉華,黃文成,等.血清惡性腫瘤相關(guān)物質(zhì)群檢測在消化系惡性腫瘤熱療治療中的臨床意義[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2009,6(13):1068-1069.

[4]劉振洋，陶一明，向芳,等.不同溫度熱療逆轉(zhuǎn)人肺癌細(xì)胞A549/CDDP耐藥性的研究[J].腫瘤基礎(chǔ)與臨床,2009，22(3):189-192.

[5] Tilly W, Wust P, Rau B,et al. Temperature data and specific ab-sorption rates in pelvic tumors: predictive factors and correlations[J].Int JHperthermia,2001,17(2):172-188.

[6]劉長青,肖紹文,王楠,等.全身熱療前檢查和心、肺功能的評價(jià)[C].第十屆全國腫瘤熱療學(xué)術(shù)會議資料匯編,2007,18-20.

[7]Baoguo Chena, Mingjie Zhoub, Lisa. Study of vascular endothelial cell morphology during hyperthermia[J].J Thermal Biol,2004,15(11):388-392.

[8] 周華偉,龔德敬,尚長浩.微波熱療治療儀原理簡介[J].中國醫(yī)學(xué)裝備,2006,3:41-46.

[9] 吳同勝,譚衛(wèi)東.高能聚焦超聲聯(lián)合動脈灌注化療治療晚期胰腺癌32 例[J].腫瘤學(xué)雜志,2009,5(12):87.

[10]魏志剛,卿三華.腹腔熱灌注化療治療胃腸癌[J].世界華人消化雜志,2006,14:134-137.

[11]Masunaga S,Ono K, Takahashi A,et al. Usefulness of combined treatment with mild temperature hyperthermia and/or tirapazamine in the treatment of solid tumors: its independence of P53 status[J].Cancer Sci,2003,94(1):125-153.

[12] Mohamed F,Marchettini P,Stuart OA,et al. Thermal enhancement of new chemotherapeutic agents at moderate hyperthermia [J]. Ann Surg Oncol,2003,10(4):463-468.

[13]Beerlage HP.Alternative therapies for localized prostate cancer [J]. Cur Urol Rep,2003,4(3):216-220.

相關(guān)知識

腫瘤熱療研究進(jìn)展
科普｜中醫(yī)治療惡性腫瘤的歷史進(jìn)展
熱療 腫瘤治療的綠色療法
《中國惡性腫瘤學(xué)科發(fā)展報(bào)告（2021）》——腫瘤心理學(xué)研究進(jìn)展篇
熱療在惡性腫瘤中的臨床應(yīng)用、挑戰(zhàn)及展望
熱療成腫瘤治療又一重要手段
腫瘤的熱療治療
熱療治療腫瘤
熱療：腫瘤治療的新希望，你了解嗎？
綠色無創(chuàng)治療腫瘤之熱療

網(wǎng)址: 熱療在腫瘤治療中的研究進(jìn)展 http://m.u1s5d6.cn/newsview1357094.html