摘要：#百家?guī)头鲇媱?惡性腫瘤是嚴重威脅人類健康與生命的疾病之一。根據世界衛(wèi)生組織對全世界死亡者病因的統(tǒng)計,癌癥已居其首位[1]。近年來高熱療法(hyperthermia,下面簡稱熱療)得到了很大發(fā)展,它不但能直接殺死癌細胞,而且可作為放、化療的輔助治療方法,提高細胞對放、化療的敏感性,從而減少治療劑量,提高治療效果,減少因放、化療損傷正常組織而引起的并發(fā)癥,被稱之為除手術、化學治療、放射治療和生物治療(免疫療法)之外的第五種腫瘤治療方法[2]。

1熱療定義及生物學機制

腫瘤熱療是用加熱方式治療腫瘤的一種方法,即利用有關物理能量在組織中沉淀而產生熱效應,使腫瘤組織溫度上升到有效治療溫度,并維持一段時間,以殺死癌細胞,又不損傷正常細胞的一種治療方法。腫瘤熱療的生物學機制包括直接殺傷作用(致熱效應)和間接作用(非致熱效應)。前者主要表現為直接破壞瘤細胞膜性結構和誘導細胞凋亡[3];后者主要通過破壞腫瘤血管及血流、抑制腫瘤源性的血管內皮生長因子(VEGF)及其產物的表達、降低PH值、形成超氧化物及自由基、提高機體免疫功能、熱休克蛋白(heat shock protein,HSP)等間接損害瘤細胞。

2 熱劑量學研究進展

熱劑量學(Thermal Dosimetry)就是為了更科學地評價熱效果而確立的一種方法。熱療的目標是能精確地把100%的癌組織加熱到有效治療溫度范圍,并維持一段時間(如40-60min),以使癌細胞受到毀滅性的殺傷與打擊;同時要避免靶區(qū)外正常組織的過熱損傷,因此對于熱劑量學的研究就極為重要[4]。

總的來說,加熱技術尚處于發(fā)展的初期階段,雖已取得很大成績,尚有很大困難有待解決,特別是在深部或區(qū)域性加熱方面。從根本上講,由于活組織的受熱特性(血流及組織熱特性等)極其復雜,其溫度分布本身就很不均勻,在未能實現足夠精度的無損測溫及組織各體積元吸收功率的獨立閉環(huán)控制之前,難以做到大范圍組織的均勻升溫。有創(chuàng)多點測溫證實,熱療組織中心與周邊溫度有差異,體腔體液中心與周邊溫度呈梯度遞減.換言之,腫瘤組織要得到滿意的加熱,首先應當實現對腫瘤分區(qū)或分體積元進行加熱,即采用多輻射元輻射器進行加熱,目前的加熱技術與設備正朝此方向發(fā)展。

腫瘤要達到滿意的加熱,除選擇能產生良好熱能場的熱療機輻射器外,還需有可靠的測溫技術來監(jiān)測和評價,因而說測溫技術是確定加熱是否滿意,決定療效好壞的另一個關鍵技術問題[5]。核磁成像的無損測溫技術近年雖已取得較大進展,但就目前大多數臨床治療來看,有損(侵入式)測溫可能仍是主要的測溫方式。對于有損測溫的測溫干擾問題已進行了充分的研究。當使用電磁波加熱時,應盡量使用直徑較細的無干擾測溫探頭及多點測溫探頭,以保證熱療時測溫的準確性,并盡可能多地取得受熱組織的溫度信息。

此外,從臨床熱物理的角度,治療前應要求熱能場在物理等效體模內的某一等比吸收率(如50%的等能率吸收分布曲面)盡量包圍治療靶區(qū),而不在靶區(qū)外產生過熱點,在加熱的質量保證規(guī)范中常試圖以此來作為獲得滿意熱療的前提保障。在臨床測溫方面,治療時監(jiān)測溫度的一個重要問題是測溫點的布局,即測溫探頭的數目、位置及探頭置入方向等,這應嚴格按規(guī)范來執(zhí)行。作為過渡,目前又開發(fā)出根據有限關鍵測溫點的數據及靶區(qū)斷層圖估算出靶區(qū)溫度分布圖的方法來監(jiān)測治療。歐洲多中心Ⅲ期臨床研究的結果就是在統(tǒng)一嚴格的質量控制規(guī)范下,進行加熱和測溫點(有損)的布局,并進行熱劑量數據處理而取得顯著效果的。

3腫瘤熱療的類型

根據加熱溫度不同,腫瘤熱療可分兩種:一種方法是利用43℃左右溫度特殊的生物學作用直接殺傷靶細胞及增強放射線和化療藥物的治療效應,另一種是利用高于60℃的高溫直接殺滅腫瘤細胞,如消融、射頻、超聲刀等。根據治療部位不同,腫瘤熱療又可分為全身熱療和局部、區(qū)域熱療三類，局部熱療根據治療儀器可分為超聲熱療、微波熱療、射頻熱療、內生場熱療等,根據介入方式可分為腔內熱療、組織間熱療、熱灌注熱療、單純外照射熱療等。

3.1全身熱療

全身熱療(wholebody hyperthemia,WBH)是一種試圖控制廣泛轉移晚期癌癥的治療方法,以往要求盡量把食道等體心溫度提高到極限耐受溫度42℃(持續(xù)時間為1-2h),危險度大、副作用常難以控制[6]。近年來的研究已對熱劑量率有了新的共識,提出較低溫度長時間加熱的亞高溫熱療的概念(39.5-41.5℃,2-4h),常合并熱敏藥物進行治療,相應的技術正在研究之中,如體外血液循環(huán)加熱灌注、紅外線、全身射頻、高功率脈沖電磁波加熱等。

3.2局部熱療

3.2.1超聲熱療高能聚焦超聲治療(HIFU)是利用超聲波穿透性和可匯集性的特點,將高強度超聲波穿過皮膚匯集于深部腫瘤內,在焦點處產生大于60℃瞬間高溫,從而直接破壞腫瘤。目前是在診斷超聲引導下進行的定位,近來國外出現HIFU磁共振熱療產品,能有效提高定位精度[7]。

與其他物理技術如放療、電磁波和微波治療相比,高強度聚焦超聲機具有無創(chuàng)性、適形治療性、聚焦性高、組織穿透性強、實時治療,實時監(jiān)控等優(yōu)點,但超聲有不易穿透含氣空腔以及骨吸收的問題值得注意,由于解剖部位及技術的限制,超聲尚未成為熱療的主流產品。

3.2.2微波熱療微波熱療是以微波為產熱源,通過特殊加熱裝置的傳導并利用人體內的血液循環(huán),使腫瘤內溫度達到42.5℃以上,以達到腫瘤縮小或消除,又不損傷正常組織的一種新型的治療方法,主要用于外部淺表、腔內或組織間加熱。微波的特點是對含水量高和pH值低的組織較敏感，通過微波的非熱效應,可以促進血液循環(huán)和新陳代謝,調節(jié)神經系統(tǒng)的功能,改善機體的免疫狀態(tài),增強白細胞的吞噬功能,抑制細菌生長,加速組織的再生能力,從而微波具有活血化瘀、軟堅散結、消腫止痛、修復損傷組織的作用[8]。

3.2.3射頻熱療也稱組織間熱療,是將治療電極針插入腫瘤組織中,射頻電流通過時,靶組織中產生的正負離子在射頻電場中高速振動而摩擦升溫,高溫使局部組織發(fā)生變性及凝固壞死。當外加電磁場停止時,加熱也即消失,無創(chuàng),適應證廣,相對較為安全,但對肥胖患者容易發(fā)生皮下脂肪硬結。為了一次治療能夠造成整個腫瘤壞死,增大消融范圍一直是近年來研究的核心。

3.2.4內生場熱療內生場腫瘤熱療采用兩組不同頻率，不同相位的高頻源,相互交叉作用于人體,在人體深部組織發(fā)生干擾產生一種與外電場完全不同的新的頻率和形式的電場,在這種電場力作用下,對人體組織進行有選擇性地產熱現象稱為內生場。由于腫瘤組織內血管分布雜亂,散熱能力遠遜于正常組織,這樣在腫瘤內部便產生了熱積聚,當高頻透熱把腫瘤鄰近的組織加熱至41.5℃時,腫瘤的溫度則達43℃-48℃。腫瘤和正常組織這個溫度差保證了內生場熱療系統(tǒng)能殺滅腫瘤組織而又不損傷正常器官。

3.2.5腔內熱療腔內熱療是利用人體的自然腔道(如鼻咽、食管、膽管、直腸、宮頸、前列腺、膀胱等),將輻射器沿管腔伸入到病變部位進行直接照射加熱。其優(yōu)點是可使輻射器緊貼腫瘤,使腫瘤得到充分加熱,而周邊正常組織受熱則較少。輻射器分為射頻電容式、微波式輻射器兩種類型。

3.2.6熱灌注熱療熱灌注技術包括肢體腫瘤的體外循環(huán)熱灌注、體腔內(腹腔、胸腔、膀胱等)熱灌注及選擇性動脈插管介入性熱灌注等方法。一般體外灌注的生理鹽水溫度為45℃左右,灌注到腹腔、盆腔后一般保持在38℃-39℃左右，然后體外用電容式射頻加熱,使腔內溫度提升至40℃-43℃,一直維持到治療結束,化療藥物可以隨生理鹽水灌注，腔內熱灌注通常與局部化療聯(lián)合應用,可明顯提高腫瘤局部的血藥濃度而不引起全身的不良反應。另外還可在灌注液中加入腫瘤壞死因子、y-干擾素等免疫制劑以進一步提高療效。

3.3區(qū)域熱療

常見的如經動脈導管熱凝固術及導管熱化療術,應用介入熱療機,經動脈導管灌注一定量的45℃-50℃(導管出水的溫度)生理鹽水至供養(yǎng)動脈(導管熱凝固術),或特定溫度的化療藥(導管熱化療術)治療肝癌、轉移性肝癌、腎癌、晚期四肢腫瘤、乳腺癌。

4熱療與放化療的聯(lián)合作用

4.1熱療與化療聯(lián)合

化療對富氧細胞的敏感性高于乏氧細胞,熱療對乏氧細胞的敏感性高于富氧細胞,可用化療配合熱療來達到既殺滅富氧細胞又殺滅乏氧細胞的目的,無論是培養(yǎng)細胞、動物模型還是臨床應用方面均證明熱療可與化療產生協(xié)同作用。該協(xié)同作用產生的可能有以下原因:

熱療時,擴張腫瘤內部的血管,加速血液循環(huán),增加腫瘤組織內部化療藥的濃度;催化藥物與癌細胞DNA的加和反應,提高化療療效;還通過抑制DNA修復和多藥耐藥性P-糖蛋白的表達,來增加癌細胞對化療藥的敏感性、減少或逆轉腫瘤耐藥性的發(fā)生[9]。

熱療促進藥物誘發(fā)腫瘤細胞凋亡,很多化療藥物可以通過不同機制最終誘發(fā)細胞凋亡,熱療可以促進這一進程。

熱療對化療也有一定增敏作用,Mohamed等研究了泰索帝、紫杉醇、草酸鉑、吉西他濱和美法侖在中等溫度(41.5℃，30min)下對小鼠自發(fā)纖維肉瘤的細胞毒性,發(fā)現熱療增加了泰索帝、吉西他濱的細胞毒性,當草酸鉑和泰索帝的劑量增加時,其熱敏感作用相應增加,但未增加紫杉醇的細胞毒性[10]。Urano等利用9種不同抗癌藥物進行體外試驗,結果顯示正常情況下(生理溫度)的藥物選擇有別于熱療條件下用藥[11]。

4.2熱療與放療聯(lián)合

處于S期(DNA合成期)的腫瘤細胞對放射治療抗拒，不易被射線殺滅,而高溫對S期細胞的殺滅作用特別明顯，從而使熱療和放療的療效得到很好的相互補充。腫瘤中心部位的乏氧癌細胞對放療往往不敏感。熱療擴張腫瘤內部血管,促進腫瘤血液循環(huán),降低腫瘤組織乏氧細胞比率,因而可以增強放射治療的療效;此外,熱療還可以通過阻礙VEGF調節(jié)達到增強放療療效[12]。

4.3熱療與放療、化療的時間和次序

目前,關于熱、放療的間隔時間及劑量有不同意見,考慮熱耐受等因素,大多傾向于放療后45-60min內進行熱療，每周1-2 次,每次60min。隨機性研究證實,盡管配合熱療，也不應隨意降低放療劑量,而應根據實際情況來決定。另外,臨床實踐證明,熱療并不會增加放療的并發(fā)癥[5]。關于熱、化療的間隔有三種方式:①先化療后熱療,化療藥物在腫瘤內濃度達到最高時熱療,用于濃度依賴性化療藥(絲裂霉素)。②先熱療再化療。③二者同時進行,如長春堿類、培洛霉素、卡鉑、阿霉素等。目前尚缺乏標準的熱化療模式,一般認為同時治療的效果最強。

5 展望

總之,現代腫瘤熱療學,是由腫瘤學、生物熱學、物理熱學、機電一體化、電子計算機等高新技術交織結合為一體的一門新興學科[13]。目前,腫瘤熱療作為腫瘤治療的有效手段在臨床上已得到相當廣泛的應用并顯示出良好效果。但同時我們也必須看到,作為一種新型的治療技術,許多問題還有待于進一步研究,如劑量與療效的關系、治療的安全性監(jiān)測、精密定位與跟蹤技術、探索組織內精確的測溫技術、免疫學研究及對癌轉移的影響、與放化療綜合應用以及設備的改進還需要進一步的研究,過份地夸大或縮小其作用都是不正確的,相信腫瘤熱療會在腫瘤的綜合治療中發(fā)揮更加重要的作用。

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