腫瘤熱療是通過(guò)各種加熱技術(shù)和方法，使腫瘤患者體內(nèi)的腫瘤病灶溫度升高到一定程度，借以殺滅腫瘤細(xì)胞的一種治療方法。熱療對(duì)常規(guī)治療手段如放療、化療不敏感的腫瘤可起到協(xié)同殺傷及增敏作用，從而提高現(xiàn)有治療手段對(duì)腫瘤的局控率，改善預(yù)后。International Journal of Hyperthermia雜志統(tǒng)計(jì)了截至2015年，共有109項(xiàng)熱療臨床研究在開(kāi)展，亞洲開(kāi)展達(dá)12項(xiàng)[1]。近年來(lái)，隨著對(duì)熱療相關(guān)理論和實(shí)踐的深入認(rèn)識(shí)，并且由馬勝林、肖紹文和張珊文教授牽頭的《中國(guó)腫瘤熱療臨床應(yīng)用指南(2017. V 1.1)》[2]于2017年正式發(fā)布，進(jìn)一步規(guī)范了中國(guó)熱療的臨床實(shí)踐，2020年新發(fā)表的《腫瘤熱療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》[3]為熱療工作者帶來(lái)更多規(guī)范化指導(dǎo)。截至2019年共218項(xiàng)熱療臨床試驗(yàn)在開(kāi)展，中國(guó)人牽頭的臨床試驗(yàn)多達(dá)34項(xiàng)，其中Ⅱ、Ⅲ期臨床研究26項(xiàng)，這些研究為腫瘤熱療發(fā)展和熱療相關(guān)理論完善提供了寶貴的基礎(chǔ)[2,3]。本文對(duì)熱療研究進(jìn)展進(jìn)行了歸納總結(jié)，現(xiàn)綜述如下。

一、熱療與化療

　　熱療和化療藥物可發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用。熱療會(huì)增強(qiáng)化療藥物對(duì)組織的滲透性并通過(guò)損害DNA修復(fù)來(lái)增加腫瘤對(duì)化療的敏感性，熱療也會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并激活熱休克蛋白，抑制血管生成，并通過(guò)促進(jìn)蛋白質(zhì)變性產(chǎn)生直接的細(xì)胞毒性作用[4,5]。

　　目前在臨床上的應(yīng)用主要包括局部熱療聯(lián)合化療(介入性熱化療，胸、腹腔熱灌注化療，腔內(nèi)熱化療和體外熱療合并化療)和全身熱化療，其中采用最成熟的方式是腹腔熱灌注化療。腹腔熱灌注化療(hyperthermic introperitoneal chemotherapy, HIPEC)目前已發(fā)展40余年，已經(jīng)成為腹膜假性黏液瘤、腹膜間皮瘤及惡性腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移的推薦治療方法。2018年發(fā)表在新英格蘭雜志的一項(xiàng)研究探索了腹腔熱灌注在卵巢癌中的作用[6]。該項(xiàng)Ⅲ期研究共入組245例患者，隨機(jī)分為細(xì)胞減滅術(shù)組(cytoreductive surgery，CRS)和細(xì)胞減滅術(shù)+HIPEC組(CRS+HIPEC)，通過(guò)含順鉑的生理鹽水保持腹內(nèi)溫度40℃，灌注90min;結(jié)果表明聯(lián)合HIPEC治療組顯著延長(zhǎng)了患者的疾病無(wú)復(fù)發(fā)時(shí)間，也延長(zhǎng)了總生存時(shí)間(overall survival，OS)，降低33%的死亡風(fēng)險(xiǎn);兩組人群3、4級(jí)不良反應(yīng)相當(dāng)。胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的預(yù)后極差，自然病程一般<5個(gè)月。2017年Ji等[7]對(duì)既往文獻(xiàn)進(jìn)行了Meta分析，數(shù)據(jù)顯示CRS+HIPEC能夠延長(zhǎng)胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的OS。既往數(shù)據(jù)表明腹膜轉(zhuǎn)移是胃癌最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)部位，HIPEC提前干預(yù)也可降低腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生。本研究對(duì)此作了探索，共入組了高腹膜轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的胃癌患者41例，均接受D2根治術(shù)，所有患者接受靜脈化療+HIPEC，在化療的第5天開(kāi)始腹腔灌注含順鉑的45℃生理鹽水1h;結(jié)果顯示中位無(wú)瘤生存(disease-free survival，DFS)期為40.8個(gè)月，中位OS期為48.0個(gè)月，相比歷史上中位OS期(16～28個(gè)月)[8,9]大大延長(zhǎng);同時(shí)進(jìn)一步分析復(fù)發(fā)模式發(fā)現(xiàn)僅2例出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移[10]。2019年，再次探索了D2根治術(shù)后單純輔助化療對(duì)比化療聯(lián)合HIPEC療效，結(jié)果顯示單純化療組中位DFS期為24.5個(gè)月，化療+HIPEC組為36.5個(gè)月(P=0.044);單純化療組中位OS期為33.1個(gè)月，化療+HIPEC組未達(dá)到(P=0.037)，其中僅1例出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移[11]。

　　區(qū)域熱療、局部熱療依據(jù)治療部位可分為淺表和深部熱療，近年來(lái)也有長(zhǎng)足的發(fā)展。2018年EORTC 62961-ESHO 95研究結(jié)果發(fā)表于JAMA Oncology雜志上[12]。該項(xiàng)Ⅲ期研究從1997年開(kāi)始入組至2006年完成，共納入341例軟組織肉瘤患者，經(jīng)過(guò)11年隨訪(fǎng)，總研究歷時(shí)20余年;研究納入局限期患者，一組接受新輔助化療，另一組在新輔助化療基礎(chǔ)上聯(lián)合局部熱療(42℃，60min)，術(shù)后根據(jù)手術(shù)情況選擇放療及化療;結(jié)果顯示，與單純新輔助化療相比，聯(lián)合熱療組降低了35%的局部疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)及降低了27%的死亡風(fēng)險(xiǎn)，中位DFS期為33.3個(gè)月∶17.4個(gè)月，5年OS率為62.7%∶51.3%，10年OS率為52.6%∶42.7%。Fang等[13]回顧了單中心晚期胃癌接受深部熱療及同期接受化療的病例，共篩選出118例患者，55例熱療聯(lián)合靜脈化療(42～43℃，60min)，63例單純化療;結(jié)果顯示聯(lián)合熱療顯著提高了疾病控制率，分別為70.9%∶46.0%;并延長(zhǎng)了總生存時(shí)間，中位OS率分別為23.5%∶14.0%。由此可見(jiàn)，淺表及深部熱療具有簡(jiǎn)單易施行的優(yōu)點(diǎn)，不良反應(yīng)小，國(guó)內(nèi)外許多研究也證實(shí)了聯(lián)合熱療的優(yōu)勢(shì)，期待在腫瘤的綜合治療中更多的考慮到熱療的參與價(jià)值。

二、熱療與放療

　　繼1985年熱療被美國(guó)認(rèn)證為繼手術(shù)、放療，化療、生物治療之后的第5大腫瘤治療手段，熱療結(jié)合放療用于腫瘤的治療已經(jīng)有幾十年的歷史;熱療結(jié)合放療用于腫瘤治療有著明確的生物學(xué)基礎(chǔ)，熱療結(jié)合放療主要應(yīng)用于頭頸部癌、食管癌、肺癌、乳腺癌、惡性黑色素瘤及宮頸癌等常見(jiàn)腫瘤的治療[14]。合理的應(yīng)用熱療和放療可以發(fā)揮協(xié)同作用，有效的提高腫瘤的局控率。

　　由于放療對(duì)于晚期盆腔腫瘤的局控率有限，為了探討熱療配合放療能否較放療更加有效的提高晚期盆腔腫瘤的局控率，改善預(yù)后，2000年van der Zee等[15]在Lancet雜志上發(fā)表了一篇1990—1996年開(kāi)展的前瞻性多中心隨機(jī)研究結(jié)果，該項(xiàng)目共招募358例局部晚期盆腔腫瘤患者(膀胱癌T2-4N0M0期，宮頸癌ⅡB、ⅢB、Ⅳ期，直腸癌M0-M1期)，隨機(jī)分為單純放療組(中位總劑量65Gy，n=175)、放療+熱療組(n=175)，采用RotterdamBSD-2000熱療系統(tǒng)每周放療后1～4h內(nèi)熱療，連續(xù)5周;結(jié)果顯示較單純放療組，放療聯(lián)合熱療組患者在完全緩解(complete remission，CR)率(39%∶55%，P<0.001)、局控時(shí)間上均獲益(P<0.04)，兩組3年OS相近;但增加了熱療對(duì)宮頸癌患者尤為重要，其中單純放療組CR率為57%，放療聯(lián)合熱療組CR率為83%(P=0.003)，3年OS不同(27%∶51%)。因此，荷蘭從1996年即把熱療聯(lián)合放療作為晚期宮頸癌治療的標(biāo)準(zhǔn)模式。

　　體表腫瘤易于加熱，因此熱療結(jié)合放療用于提高放療的局控率，改善患者預(yù)后的多數(shù)臨床研究均得出了陽(yáng)性的結(jié)果。如Jones等[16]于2005年報(bào)道了一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，該研究招募了122例淺表腫瘤患者(乳腺或胸壁、頭頸、黑色素瘤等，≤3cm)，隨機(jī)分為單純放療組和熱療+放療組;結(jié)果顯示單純放療組的CR為23.5%，而熱療+放療組的CR為68.2%，提示熱療結(jié)合放療對(duì)淺表腫瘤的療效明顯好于單純放療，同時(shí)熱劑量>10等效累積時(shí)間43℃ T90的輔助熱療可顯著提高患者淺表腫瘤的局控率。2019年Kok等[17]研究證實(shí)了放療聯(lián)合熱療治療方案在治療盆腔和四肢復(fù)發(fā)性小兒肉瘤的可行性。該研究對(duì)4例復(fù)發(fā)性?xún)和饬龌颊哌M(jìn)行2 Gy/次23次放療和1次/周熱療方案，采用生物學(xué)模型定量熱療的放射增敏作用;結(jié)果表明通過(guò)計(jì)算等效放療劑量，熱療的放射增敏效應(yīng)等效生物學(xué)劑量D95%為10Gy。因此，再次照射+熱療是盆腔區(qū)域和四肢復(fù)發(fā)小兒肉瘤可能有效的治療選擇，其臨床可行性值得進(jìn)一步評(píng)估。

　　近期研究發(fā)現(xiàn)，熱療聯(lián)合放療不僅可以增加局控率，且不良反應(yīng)較小。2019年Dharmaiah等[18]通過(guò)對(duì)36例復(fù)發(fā)型乳腺癌患者進(jìn)行回顧性分析，其中30例患者(83.3%)接受了放療，常用分割劑量為32Gy分8次，熱療2次/周;觀察到客觀有效率為61.1%，CR 17例(47.2%)，部分有效5例(13.9%)，穩(wěn)定11例(30.6%)，進(jìn)展3例(8.3%);其中26例患者經(jīng)歷了疼痛和紅斑(1級(jí)和2級(jí))的急性不良反應(yīng)，26例患者經(jīng)歷了色素沉著過(guò)度和淋巴水腫等(1級(jí)和2級(jí))長(zhǎng)期不良反應(yīng)，3例患者出現(xiàn)新的潰瘍，1例患者出現(xiàn)肺纖維化。該研究提示熱療結(jié)合放療具有更高的局控率和較低的不良反應(yīng)，可作為晚期復(fù)發(fā)型乳腺癌的一種治療手段，并可推廣到其他大體積疾病的治療中。2018年，Chi等[19]開(kāi)展了一項(xiàng)Ⅲ期多中心隨機(jī)前瞻性對(duì)照研究，旨在比較疼痛性骨轉(zhuǎn)移患者在有無(wú)熱療(hyperthermia，HT)的放療(radiotherapy，RT)后的反應(yīng)，緩解疼痛的持續(xù)時(shí)間以及實(shí)現(xiàn)疼痛的CR時(shí)間;該研究從2013—2016年納入了57例骨轉(zhuǎn)移患者，隨機(jī)分為單純RT組(30Gy)和RT+HT組，結(jié)果顯示RT+HT組在治療后3個(gè)月的CR率為37.9%，而單純RT組為7.1%(P=0.006);RT組CR患者中疼痛進(jìn)展的中位時(shí)間為55d (n=9)，而RT+HT組在24周的隨訪(fǎng)中未達(dá)到終點(diǎn)(P<0.01)。這些結(jié)果提示放療聯(lián)合熱療可顯著提高疼痛控制率并延緩疼痛進(jìn)展。

　　Merten等[20]采用回顧性分析，旨在評(píng)估經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)(TUR-BT)聯(lián)合放化療(RCT)和放熱療(RHT)對(duì)高危膀胱癌的療效和安全性;研究整理了1982—2016年369例膀胱癌患者在TUR-BT后進(jìn)行的多種治療方式：215例患者接受了RCT，79例患者接受了RCT+RHT，75例患者接受了RT;結(jié)果發(fā)現(xiàn)總體CR為83%(290/351)，各治療組分別為RT 68%(45/66)，RCT 86%(178/208)和RCT+RHT 87%(67/77)。提示鉑類(lèi)化療藥物聯(lián)合RHT治療提高了高危膀胱癌的局控率、OS率，有望為根治性膀胱切除術(shù)等外科手術(shù)提供替代療法。熱療聯(lián)合放療雖然有著明確的生物學(xué)基礎(chǔ)，但在臨床應(yīng)用中還有很多問(wèn)題，其中熱劑量單位的標(biāo)準(zhǔn)化和精準(zhǔn)化問(wèn)題亟待解決。目前臨床上常用的熱療劑量表達(dá)方式有等效熱劑量、腫瘤最高溫度Tmax、最低溫度Tmin、平均溫度Tave、腫瘤溫度十分位描記碼Tindex、T9043℃等效累積時(shí)間等。但現(xiàn)有關(guān)于熱劑量參數(shù)的研究尚不能完全有效評(píng)估熱療的熱生物學(xué)意義及治療效果。熱療的效果不是單純的基于物理熱量的累積，而是基于熱療溫度、時(shí)間及熱耐受等調(diào)節(jié)因素的影響。理想的加熱應(yīng)使腫瘤內(nèi)的溫度達(dá)到均勻分布，因此需要熱劑量參數(shù)具備預(yù)測(cè)及監(jiān)測(cè)加熱區(qū)域內(nèi)的三維溫度分布的特性。未來(lái)臨床熱劑量學(xué)研究在不斷完善無(wú)損測(cè)溫技術(shù)的同時(shí)，應(yīng)更多地開(kāi)展前瞻性臨床研究，以推動(dòng)熱劑量學(xué)的發(fā)展。

三、熱療與免疫治療

　　正常病理生理情況下，人體會(huì)通過(guò)發(fā)熱來(lái)激活免疫系統(tǒng)抵抗感染性疾病，因此不難理解熱療也可激活免疫系統(tǒng)并促進(jìn)抗腫瘤作用。首先，熱療可促進(jìn)血液循環(huán)并導(dǎo)致血管通透性增加，有利于免疫細(xì)胞穿過(guò)腫瘤血管屏障向腫瘤部位浸潤(rùn)[21,22]。其次，熱療可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞表面MHC-I鏈相關(guān)分子和MHC-I的表達(dá)增加，促進(jìn)自然殺傷細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和殺傷作用[23]。另外，熱療會(huì)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞釋放大量的熱休克蛋白如HSP-70和HSP-90，一方面，熱休克蛋白作為一種內(nèi)源性損傷相關(guān)分子模式可直接誘導(dǎo)免疫應(yīng)答;另一方面，熱療可促進(jìn)腫瘤抗原的釋放，熱休克蛋白可與腫瘤抗原相結(jié)合形成HSP-抗原肽復(fù)合物，增加抗原呈遞細(xì)胞對(duì)腫瘤抗原的識(shí)別和呈遞，進(jìn)一步激活CD8+T細(xì)胞，促進(jìn)抗腫瘤免疫應(yīng)答[22,24]。最近有研究證實(shí)，腫瘤局部熱療可誘導(dǎo)腫瘤特異型IFN-γ+ CD8+T細(xì)胞，并可通過(guò)促進(jìn)顆粒酶B、穿孔素和IFN-γ等的分泌而增加CD8+T細(xì)胞的細(xì)胞毒活性，在小鼠腫瘤模型中應(yīng)用CD8抗體可減少熱療的抗腫瘤效應(yīng)[25]。

　　免疫療法治療癌癥在近年來(lái)受到廣泛重視，但其療效仍受到腫瘤免疫逃逸的限制，而促進(jìn)腫瘤免疫逃逸的微環(huán)境的關(guān)鍵特征是缺乏腫瘤抗原識(shí)別和抗腫瘤T細(xì)胞的浸潤(rùn)，而基于免疫檢查點(diǎn)的癌癥免疫療法的療效在很大程度上取決于腫瘤組織中PD-L1的表達(dá)以及腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的募集。最近的研究表明，與其他治療方法(如化療、放療等)的結(jié)合使用會(huì)提升免疫治療的療效，其中溫和熱療、高強(qiáng)度聚焦超聲治療和冷凍治療等多種熱療方案都可以刺激腫瘤抗原的釋放，增加腫瘤微環(huán)境的免疫原性;所以免疫療法與不同熱療方案的聯(lián)合應(yīng)用值得進(jìn)一步探討，以盡快找到增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)的最佳組合治療方式[26]。

　　發(fā)生轉(zhuǎn)移的三陰性乳腺癌患者預(yù)后不良，2018年Kleef等[27]報(bào)道了1例50歲女性病例，該患者出現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)復(fù)發(fā)和雙肺轉(zhuǎn)移伴呼吸急促，患者接受3周小劑量免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-1單抗和CTLA-4單抗的聯(lián)合治療，與此同時(shí)進(jìn)行3次/周的乳腺腫瘤局部熱療，治療持續(xù)3周后再接受全身熱療聯(lián)合IL-2治療5d，治療后患者肺轉(zhuǎn)移達(dá)CR，且治療后存活時(shí)間達(dá)27個(gè)月。孫春萌等科學(xué)家開(kāi)發(fā)的溫和光熱輔助抗PD-L1免疫療法可激活全身免疫反應(yīng)，從而增加T細(xì)胞腫瘤浸潤(rùn)，并上調(diào)PD-L1在腫瘤細(xì)胞表面的表達(dá)，有望有效重塑腫瘤微環(huán)境并使腫瘤對(duì)免疫檢查點(diǎn)療法敏感性增加[28]。

　　胰腺癌由于其致密纖維基質(zhì)導(dǎo)致藥物滲透性差，嚴(yán)重缺氧微環(huán)境影響了放療和化療的療效，腫瘤微環(huán)境中存在的大量免疫抑制性細(xì)胞也讓免疫療法的有效性大大降低[24]。有研究對(duì)14項(xiàng)胰腺癌熱療的臨床研究進(jìn)行系統(tǒng)性分析，發(fā)現(xiàn)熱療(包括局部熱療、術(shù)中熱療或全身熱療)可提高胰腺癌放療和化療的療效;有基礎(chǔ)研究同樣表明腫瘤內(nèi)射頻熱療可增強(qiáng)大鼠原位胰腺癌模型的化療效果[29,30]。研究證實(shí)抗PD-1/PD-L1、放療和熱療的聯(lián)合可以增強(qiáng)抗腫瘤作用[31,32]。3種組合療法的抗腫瘤作用機(jī)制可能與抑制放療誘導(dǎo)的DNA損傷修復(fù)和改善腫瘤低氧環(huán)境密切相關(guān)。此外，熱療也會(huì)導(dǎo)致腫瘤抗原的釋放，免疫細(xì)胞的募集和免疫功能的改善。因此，放療、熱療和免疫療法的三聯(lián)療法可能成為治療胰腺癌的新策略，但需要更多的研究和臨床數(shù)據(jù)來(lái)證實(shí)[21]。

四、熱療與新材料

　　伴隨傳統(tǒng)熱療基礎(chǔ)研究的深入及臨床應(yīng)用的增多，具有更佳靶向性及效能的新型熱療劑的開(kāi)發(fā)逐漸增多。近年來(lái)隨著加溫治療技術(shù)的發(fā)展，磁感應(yīng)加熱技術(shù)逐漸被應(yīng)用于熱療聯(lián)合其他治療手段的研究中。本研究在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，磁流體可能通過(guò)影響細(xì)胞周期和凋亡相關(guān)信號(hào)通路來(lái)抑制A549肺癌細(xì)胞并增加其對(duì)放射的敏感性[33,34]。

　　為使納米材料更適用于臨床，研究學(xué)者們通過(guò)硅類(lèi)制劑、高分子聚合物、小分子靶向試劑等對(duì)納米顆粒進(jìn)行了修飾。楊武利教授團(tuán)隊(duì)嘗試將四氧化三鐵微球用紅細(xì)胞膜包被，在提高納米膠體顆粒穩(wěn)定性和生物相容性的同時(shí)賦予了顆粒對(duì)癌細(xì)胞的靶向能力，明顯提升了治療效果[35]，進(jìn)一步提供了生物仿生納米制劑的臨床應(yīng)用實(shí)踐依據(jù)[36]。2010年，Atkinson等[37]發(fā)現(xiàn)通過(guò)納米粒子熱療可提高乳腺癌干細(xì)胞的放射敏感性。研究者使用三陰性乳腺癌的同基因小鼠和人類(lèi)異種移植模型，證明富含干細(xì)胞的腫瘤細(xì)胞亞群比大部分腫瘤細(xì)胞的更能抵抗放射(6Gy)，RT后48～72h干細(xì)胞相對(duì)比例增加;而RT后通過(guò)使用靜脈注射活化的納米粒子進(jìn)行局部熱療不僅更大程度的縮小了腫瘤體積，而且腫瘤干細(xì)胞比例并沒(méi)有增加。2017年，Cheng等[38]研發(fā)了Bi2S3納米棒，它具備CT和光成像功能以及良好的生物相容性，同時(shí)在體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)中Bi2S3納米劑可通過(guò)放大局部劑量及增強(qiáng)光熱效應(yīng)來(lái)提高RT的抗腫瘤功效，從而增強(qiáng)RT的致死作用。此外，納米劑介導(dǎo)的高溫可以有效增加缺氧區(qū)域的氧氣濃度，從而抑制乏氧誘導(dǎo)因子的表達(dá)。

　　近年來(lái)除上述研究熱點(diǎn)外，納米熱療技術(shù)逐漸與目前抗腫瘤研究熱點(diǎn)免疫治療聯(lián)系了起來(lái)。顧臻教授的團(tuán)隊(duì)通過(guò)將光熱納米制劑局部注射到腫瘤部位，并給予適當(dāng)?shù)捏w外激光對(duì)黑色素瘤小鼠腫瘤部位進(jìn)行局部照射，控制小鼠該區(qū)域的局部溫度提高到了40℃左右，再將CAR-T細(xì)胞注射到小鼠體內(nèi);實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)熱療通過(guò)破壞細(xì)胞外基質(zhì)、增強(qiáng)區(qū)域血流及激活腫瘤組織的炎癥反應(yīng)增強(qiáng)了CAR-T的實(shí)體瘤免疫治療效果，使該小鼠黑色素瘤在3周內(nèi)得到抑制[39]。

　　納米熱療技術(shù)的應(yīng)用相較于傳統(tǒng)熱療方式，使該治療手段質(zhì)量控制如治療的溫度及靶向性方面獲得了一定的進(jìn)步。但因熱材料提取制備流程復(fù)雜，產(chǎn)物具異質(zhì)性，且目前研發(fā)材料多樣，故此類(lèi)制劑在體內(nèi)的生物利用度、生物相容性、作用時(shí)長(zhǎng)、代謝速率、不良反應(yīng)等均需進(jìn)一步探索，繼而為該制劑在人體治療中的開(kāi)展提供可能性。

五、展望

　　腫瘤的治療強(qiáng)調(diào)綜合治療，熱療是綜合治療手段中非常重要的一種輔助手段，合理有效配合常規(guī)治療手段可以提高對(duì)常規(guī)放化療不敏感腫瘤的控制率，進(jìn)而改善生存率。雖然熱療與放化療聯(lián)合應(yīng)用對(duì)多種癌癥均有臨床療效，但熱療尚未進(jìn)入其發(fā)展的黃金時(shí)段。影響熱療在臨床廣泛應(yīng)用的主要因素包括熱療設(shè)備的有效加熱深度、精確測(cè)量瘤體內(nèi)溫度三維分布以及精確控溫。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)腫瘤在熱療時(shí)加熱并不充分，存在一定冷點(diǎn)。因此要求進(jìn)行大量的溫度測(cè)量，以確保治療靶區(qū)溫度達(dá)到治療溫度。新出現(xiàn)的MRgHIFU技術(shù)可以較好的控制溫度分布。因此，人們期待熱療的臨床效益也會(huì)隨著這項(xiàng)技術(shù)的應(yīng)用而增加。

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