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Abstract
慢性腎臟疾病(chronic kidney disease，CKD)為持續(xù)3個月以上的進行性腎功能喪失，可根據(jù)腎損害(蛋白尿水平)和腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)下降程度進行分類。其最嚴重的形式是終末期腎病。CKD的患病率高且增長速度快，疾病負擔日益加重，已經(jīng)成為威脅人類健康的重要公共衛(wèi)生問題。CKD病因復(fù)雜，除遺傳因素外，環(huán)境因素也是導(dǎo)致CKD的重要原因。隨著工業(yè)化發(fā)展，環(huán)境中金屬污染日益嚴重，其對人體健康的影響受到廣泛關(guān)注。研究顯示砷、鎘、鉛等金屬在腎臟中有明顯的蓄積，可導(dǎo)致腎結(jié)構(gòu)和功能受損，在CKD的發(fā)生、發(fā)展中起十分重要的作用。因此，總結(jié)砷、鎘、鉛和其他金屬暴露與腎臟疾病的關(guān)系，可為預(yù)防和控制金屬暴露導(dǎo)致的腎臟疾病提供新思路。
Keywords: 金屬, 砷, 鎘, 鉛, 腎損傷
慢性腎臟疾病(chronic kidney disease，CKD)是一種伴隨多種并發(fā)癥的不可逆的進行性疾病，由多種因素引起，具有高發(fā)病率和高病死率的特點[1]。CKD患者的早期癥狀不明顯，但在確診前通常有腎功能下降。在影響腎功能的環(huán)境因素中，金屬是討論最廣泛的[2]。金屬廣泛分布于人類生活的環(huán)境中，是人類接觸最多的化學(xué)因素，其可經(jīng)過多種途徑進入人體，部分金屬易蓄積于腎臟，并對腎臟產(chǎn)生毒性作用，即使是極低水平也可能造成腎損傷[3]。近年來，國內(nèi)外開展的一系列流行病學(xué)研究結(jié)果顯示金屬暴露與腎功能下降和腎臟疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，但不同研究結(jié)果之間存在差異，未能得出明確的結(jié)論。本文概述金屬暴露與腎臟疾病關(guān)系的流行病學(xué)研究進展，以期為預(yù)防和控制金屬暴露導(dǎo)致的腎臟疾病提供思路。
1. 砷暴露對腎臟的影響
1.1. 砷暴露與腎功能
砷暴露與腎功能異常存在關(guān)聯(lián)。2011年，Chen等[4]研究了1 043名臺灣社區(qū)人群中砷暴露與腎功能不全的關(guān)系，結(jié)果顯示尿砷含量高者發(fā)生異常β2-微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)表達和估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)下降的風險是尿砷含量低者的2倍。2013年，Hawkesworth等[5]對1 887名孟加拉國兒童進行前瞻性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)嬰兒尿砷水平與4.5歲時eGFR之間存在負相關(guān)，表明生命早期砷暴露會對腎臟產(chǎn)生長期影響。2016年，一項對墨西哥中北部地區(qū)83名兒童環(huán)境砷暴露與腎損傷分子-1(kidney injury molecule-1，KIM-1)關(guān)系的橫斷面研究[6]顯示砷暴露與KIM-1之間存在關(guān)聯(lián)。2019年，Yang等[7]在湖南重金屬污染區(qū)開展了金屬暴露與腎功能關(guān)系的橫斷面研究，結(jié)果顯示血漿砷是腎功能異常的危險因素。
1.2. 砷暴露與腎臟疾病發(fā)病風險
砷暴露與腎臟疾病發(fā)病風險之間的相關(guān)性研究結(jié)果并不一致。2015年，Zheng等[8]以3 851名美國印第安人為研究對象進行橫斷面研究，評估無機砷暴露與CKD的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)CKD的患病率與尿無機砷水平呈負相關(guān)，提示腎臟疾病會影響無機砷的排泄；進一步對3 119名研究對象進行隨訪，發(fā)現(xiàn)尿砷水平升高顯著增加了CKD的發(fā)病風險，表明砷暴露可能是腎臟疾病的危險因素之一。然而，也有流行病學(xué)研究得出了不同的結(jié)論，如Yang等[9]對青壯年低水平和中等水平的砷暴露與CKD發(fā)病率的關(guān)系進行前瞻性研究，結(jié)果顯示低水平和中等水平的砷暴露與美國普通人群CKD發(fā)病率升高無關(guān)。
2. 鎘暴露對腎臟的影響
2.1. 鎘暴露與腎功能
2016年，李志學(xué)等[10]開展了一項環(huán)境鎘暴露人群機體鎘水平與腎損傷關(guān)系的前瞻性研究，結(jié)果顯示調(diào)查對象鎘水平持續(xù)較高，腎損傷呈加重趨勢。2018年，Cui等[11]研究了中國南方鎢鉬礦區(qū)兒童和成人鎘暴露對腎功能的影響，發(fā)現(xiàn)環(huán)境中的鎘污染導(dǎo)致兒童尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶(N-acetyl-β-D-glucosaminidase，NAG)濃度增加以及成人尿NAG和β2-MG濃度增加。同年，康輝等[12]調(diào)查了低劑量環(huán)境鎘暴露人群腎功能狀況，結(jié)果顯示隨著尿鎘水平的升高，尿NAG、尿白蛋白(albumin，ALB)、尿腎損傷分子-1(kidney injury molecule-1，Kim-1)的異常率升高，提示鎘暴露可引起腎功能的損害。2019年，陳娟等[13]調(diào)查了湘江流域土壤高鎘地區(qū)人群腎損傷情況，也發(fā)現(xiàn)尿NAG和尿β2-MG異常率隨尿鎘水平的升高而升高，表明長期鎘暴露將造成人群腎損傷。2020年，一項橫斷面研究[14]分析了中國普通人群低尿鎘水平與腎功能損傷的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)尿鎘水平與尿微量白蛋白(microalbumin，MALB)、α1-微球蛋白(alpha-1-microglobulin，A1M)和NAG水平呈顯著正相關(guān)，提示低濃度的鎘暴露可能導(dǎo)致機體腎損傷。2021年，Xu等[15]發(fā)現(xiàn)居住在電鍍廠附近的居民體內(nèi)鎘水平升高，并出現(xiàn)輕度腎功能不全。
2.2. 鎘暴露與腎臟疾病發(fā)病風險
2010年，F(xiàn)erraro等[16]評估了參與1999至2006年國家健康和營養(yǎng)檢查調(diào)查項目(NHANES)的美國成年人鎘暴露與CKD風險的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)低濃度鎘暴露會增加CKD的風險。2015年，Kim等[17]使用韓國國家健康和營養(yǎng)監(jiān)測調(diào)查項目(KNHANES)的數(shù)據(jù)分析了一般人群中環(huán)境重金屬暴露與CKD的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)環(huán)境中低鎘暴露可能是高血壓或糖尿病患者CKD的一個危險因素。2018年，Shi等[18]研究了中國成年人膳食鎘攝入量與CKD的關(guān)系，結(jié)果顯示飲食中鎘的攝入與CKD相關(guān)(OR=4.05)。2021年，呂躍斌等[19]研究了中國成年人鎘暴露與CKD的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)鎘暴露與CKD患病風險呈正相關(guān)。2021年，魏源[20]以65歲及以上人群為研究對象，分析了鎘暴露與CKD的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)鎘暴露水平的升高可增加老年人CKD的患病風險。2022年，F(xiàn)eng等[21]進行了一項橫斷面研究，分析了長期非職業(yè)性鎘暴露對中國城市居民腎損傷的影響，發(fā)現(xiàn)研究對象尿鎘水平很高，并與出現(xiàn)輕度ALB的風險增加有關(guān)。然而，人群研究也發(fā)現(xiàn)鎘暴露與腎臟疾病發(fā)病風險無相關(guān)性，如，Thomas等[22]基于2項瑞典的大型隊列研究(COSM和SMC)，前瞻性地分析膳食鎘暴露與CKD發(fā)病率之間的關(guān)系，結(jié)果顯示兩者沒有顯著相關(guān)性。綜上，由于各研究中衡量鎘暴露水平和流行病學(xué)研究設(shè)計的不同，研究結(jié)果存在差異，鎘暴露與腎臟疾病發(fā)病風險之間的關(guān)聯(lián)性仍需進一步研究。
3. 鉛暴露對腎臟的影響
3.1. 鉛暴露與腎功能
鉛暴露與腎功能異常存在密切聯(lián)系。2010年，F(xiàn)adrowski等[23]使用NHANES數(shù)據(jù)分析了769名美國青少年血鉛水平與腎功能的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)較高的血鉛水平與較低的eGFR相關(guān)。2011年，Onuegbu等[24]研究發(fā)現(xiàn)職業(yè)接觸鉛可能會影響腎功能。2018年，Reilly等[25]研究了慢性環(huán)境和職業(yè)鉛暴露與腎功能之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)慢性鉛暴露與非裔美國居民以及達拉斯冶煉廠社區(qū)的男性工人的腎功能惡化有關(guān)。2018年，Wang等[26]發(fā)現(xiàn)低水平的鉛暴露是油漆工人腎功能不全的危險因素。然而，部分研究得出了不一樣的結(jié)論，如Fadrowski等[27]研究CKD患兒鉛暴露與GFR之間的關(guān)系，結(jié)果表明血鉛與直接測量的GFR之間沒有顯著相關(guān)性，僅在一些亞組中觀察到了相關(guān)性。Lu等[28]在中國鉛污染地區(qū)研究了1 447名20歲以上成年人的血鉛水平與腎功能的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)持續(xù)接觸鉛不會改變20~44歲成年人的腎功能。
3.2. 鉛暴露與腎臟疾病發(fā)病風險
2010年，Alasia等[29]對尼日利亞鉛接觸工人開展橫斷面研究，結(jié)果顯示職業(yè)性鉛暴露會增加腎功能損害的風險。2014年，Chowdhury等[30]通過分析58 307名美國職業(yè)工人的監(jiān)測數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)隨著血鉛水平的升高，終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)發(fā)生的風險增大。2019年，Nakhaee等[31]發(fā)現(xiàn)血鉛水平>10 μg/dL的慢性鉛暴露人群存在腎損傷的風險。2022年，Danziger等[32]發(fā)現(xiàn)CKD與較高的血鉛水平相關(guān)，尤其是在黑人中，同時與較低的尿鉛水平相關(guān)。但是，針對兩者之間的相關(guān)性研究也存在不同的研究結(jié)論，如2010年，Evans等[33]研究了職業(yè)性鉛暴露和嚴重CKD的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)低水平職業(yè)鉛暴露不是發(fā)生嚴重CKD的病因或進展的風險因素。鉛暴露在CKD發(fā)生、發(fā)展中的作用還需進一步研究。
4. 其他金屬暴露對腎臟的影響
4.1. 其他金屬暴露與腎功能
除了砷、鎘、鉛等毒性金屬以外，其他金屬暴露也可能對腎功能有潛在的影響。2011年，高嶺等[34]研究發(fā)現(xiàn)腎小球疾病患兒組尿銅濃度增加，且與尿蛋白呈正相關(guān)。2017年，F(xiàn)iller等[35]在36名患有CKD的兒童和青少年中發(fā)現(xiàn)血漿鉬水平與eGFR呈負相關(guān)(Spearman’s r=-0.627)，提示鉬暴露可能導(dǎo)致腎損傷。2018年，van den Berkhof等[36]研究了450名2型糖尿病患者血漿鍶(strontium，Sr)濃度與腎功能之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)血漿Sr2+水平與eGFR呈負相關(guān)(β=-0.401)。2020年，Tsuchiyama等[37]發(fā)現(xiàn)制革廠工人過量接觸三價鉻可能會導(dǎo)致腎損傷。2022年，Nan等[38]通過橫斷面研究探討美國成年人鎳暴露與腎功能的關(guān)系，結(jié)果表明鎳暴露與腎功能下降有關(guān)。目前，其他金屬暴露對腎功能影響的流行病學(xué)研究有限，未來還需要更多的研究來進一步探索其他金屬暴露與腎功能之間的關(guān)系。
4.2. 其他金屬暴露與腎臟疾病發(fā)病風險
目前，對于其他金屬暴露與CKD發(fā)病風險之間的相關(guān)性研究比較缺乏。2022年，H?jlund等[39]通過基于人群的病例對照研究評估鋰與CKD的關(guān)聯(lián)，結(jié)果表明鋰的使用，尤其是長期使用鋰，與CKD風險增加有關(guān)。2022年，Swift等[40]前瞻性地研究鈉和鉀攝入量與CKD的關(guān)系，結(jié)果表明在健康的美國西班牙裔/拉丁裔成年人中，低鉀高鈉飲食與患CKD的風險增加有關(guān)。當前的流行病學(xué)研究尚未提供足夠的可靠證據(jù)來說明其他金屬暴露與腎臟疾病發(fā)病風險之間的關(guān)系。
5. 金屬復(fù)合暴露對腎臟的影響
5.1. 金屬復(fù)合暴露與腎功能
2017年，Tsai等[41]發(fā)現(xiàn)鉻、鉛和鎘的復(fù)合暴露可能與臺灣成年人eGFR的進一步下降有關(guān)。2018年，Wu等[42]研究了高血壓人群重金屬(鉻、鎘、鉈和鈾)復(fù)合暴露與腎功能的關(guān)系，結(jié)果表明環(huán)境中鉻和鈾的暴露可能導(dǎo)致高血壓患者的eGFR下降。2020年，Liu等[43]對血漿23種金屬濃度與中國中老年人腎功能下降的相關(guān)性進行了前瞻性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)接觸多種金屬會導(dǎo)致中老年人腎功能下降。復(fù)合暴露于多種金屬可能對腎功能產(chǎn)生協(xié)同作用。2022年，Sanders等[44]通過隊列研究發(fā)現(xiàn)金屬混合物暴露與青春期前腎功能改變有關(guān)。同年，Park等[45]調(diào)查了韓國成人血液重金屬(鉛、汞、鎘和鎳)水平與腎功能之間的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)eGFR水平與血鉛、鎘和鎳水平呈顯著負相關(guān)。但也有研究發(fā)現(xiàn)復(fù)合暴露與腎功能異常不具有相關(guān)性，如牛慶山[46]以老年人群為研究對象探討了12種金屬暴露與腎功能下降的關(guān)系，結(jié)果顯示各個金屬之間的聯(lián)合作用并不顯著；Joo等[47]發(fā)現(xiàn)鉛、汞和鎘暴露與韓國青少年腎功能異常無關(guān)。因此金屬復(fù)合暴露對腎功能的影響仍需在更多的人群中進行探索。
5.2. 金屬復(fù)合暴露與腎臟疾病發(fā)病風險
近年來，金屬復(fù)合暴露與CKD發(fā)病風險之間的關(guān)系逐漸受到重視。2019年，Chen等[48]研究了鉛、鎘復(fù)合暴露與腎功能不全的關(guān)系，結(jié)果表明鉛和鎘復(fù)合暴露會導(dǎo)致腎小管功能障礙。2021年，Zhou等[49]探討了中國社區(qū)老年糖尿病患者金屬混合物(砷、鎘、釩、鈷和鉈)暴露與CKD的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)金屬混合物與CKD的發(fā)生率呈線性劑量反應(yīng)關(guān)系。2022年，Wang等[50]通過前瞻性研究探索了糖尿病患者23種金屬暴露與CKD風險之間的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)共同接觸多種金屬與糖尿病患者的CKD風險增加有關(guān)。2023年，Hu等[51]通過病例對照研究探索了暴露于多種金屬(鉛、鎘、鈷、硒和錳)與老年人CKD風險的關(guān)聯(lián)，結(jié)果表明CKD風險與老年人接觸多種金屬有關(guān)。然而，2018年，Herath等[52]研究斯里蘭卡井水、大米和人尿液中的砷、鎘、鉛、鉻水平與不明病因CKD的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)砷、鎘、鉛和鉻不能引起CKD。當前有關(guān)金屬復(fù)合暴露與腎臟疾病發(fā)病風險的流行病學(xué)研究結(jié)果存在差異，兩者之間的關(guān)系仍需進一步探索。
6. 結(jié) 語
金屬暴露對腎臟影響的研究多集中于幾種毒性金屬如砷、鎘、鉛的單個暴露，其他金屬與腎臟疾病關(guān)系的流行病學(xué)證據(jù)還十分缺乏，多種金屬復(fù)合暴露對腎臟影響的研究相對較少，且復(fù)合暴露研究多集中在2種或幾種金屬的共同暴露；同時，研究設(shè)計多為現(xiàn)況研究，難以驗證金屬暴露和腎臟疾病之間的因果關(guān)系，且不同研究中用來衡量腎損傷的指標不同，研究結(jié)果也存在差異。因此，環(huán)境金屬暴露與腎臟疾病之間的關(guān)聯(lián)研究仍有許多問題亟待探討，大樣本高質(zhì)量隊列研究的設(shè)計、腎損傷指標的選擇、多種金屬對機體的聯(lián)合作用將是金屬暴露對腎臟影響研究的重點和方向。
基金資助
湖南省重點研發(fā)項目(2022SK2089)；湖湘青年英才項目(2021RC3107)。
This work was supported by the Key Research and Development Projects in Hunan Province (2022SK2089) and Huxiang Youth Talent Program (2021RC3107), China.
利益沖突聲明
作者聲稱無任何利益沖突。
作者貢獻
易細平 論文構(gòu)想、撰寫、修改；楊飛、沈敏學(xué) 論文修改。所有作者閱讀并同意最終的文本。
原文網(wǎng)址
http://xbyxb.csu.edu.cn/xbwk/fileup/PDF/202304601.pdf
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