*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考近日，以全新機制調(diào)控血糖的新型藥物——葡萄糖激酶激活劑（GKA）類創(chuàng)新藥物多格列艾汀兩項Ⅲ期臨床研究——SEED（播種研究）[1]和DAWN（黎明研究）[2]結(jié)果同時于國際頂級醫(yī)學(xué)期刊Nature Medicine（IF=53.44）重磅發(fā)布。這也是GKA類藥物第一次在國際頂級醫(yī)學(xué)刊物發(fā)表Ⅲ期研究結(jié)果。其中，SEED研究由南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院內(nèi)分泌科主任兼大內(nèi)科主任朱大龍教授牽頭；DAWN研究由中日友好醫(yī)院楊文英教授牽頭。Nature Medicine是Nature旗下專注生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的學(xué)術(shù)期刊，重點關(guān)注“展示新穎疾病過程的機理，有直接證據(jù)的生理相關(guān)的研究結(jié)果”的原創(chuàng)論文。近年來開始專注發(fā)表大型臨床研究論文，Nature Medicine的影響因子持續(xù)上升，近2年影響因子為53.44，與新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志NEJM、柳葉刀Lancet、美國醫(yī)學(xué)會雜志JAMA、英國醫(yī)學(xué)雜志BMJ共同躋身國際五大頂級醫(yī)學(xué)雜志之列。作為由中國創(chuàng)新藥企業(yè)與中國研究者攜手研發(fā)，全球首個以修復(fù)血糖傳感器-葡萄糖激酶（GK），重塑血糖穩(wěn)態(tài)為目標(biāo)的糖尿病治療新藥，多格列艾汀無論是單藥還是聯(lián)合二甲雙胍用藥的Ⅲ期研究，都具有劃時代的意義，為糖尿病治療開啟新篇章。
從概念到成藥，GKA獲頂刊青睞一直以來，有效控制血糖水平和改善胰島素敏感性都是2型糖尿?。═2DM）患者糖尿病管理中未能很好解決的問題[3]。盡管臨床嘗試通過多種干預(yù)措施來控制血糖，我國糖尿病患者血糖控制情況仍然不甚理想[4]。多年來，學(xué)者們不斷尋求著新的突破，直到1964年人們發(fā)現(xiàn)了GK的存在，并驚喜地發(fā)現(xiàn)其作為葡萄糖代謝的第一個關(guān)鍵酶，能夠感知葡萄糖濃度變化并將葡萄糖信號傳遞到各調(diào)糖靶器官[5]，通過調(diào)控控糖激素的分泌實現(xiàn)人體血糖穩(wěn)態(tài)。這些概念和研究激起了科學(xué)家們強烈的研發(fā)熱情，因而產(chǎn)生了治療T2DM的新型藥物GKA。然而，新藥的研究從來不是一件易事，各國學(xué)者為研究GKA類藥物做出了無數(shù)嘗試，也經(jīng)歷了無數(shù)失敗，最終中國創(chuàng)新藥企業(yè)華領(lǐng)醫(yī)藥的多格列艾汀脫穎而出。迄今為止，多格列艾汀已在中國和美國完成了17項臨床研究，如今，由中國研究者領(lǐng)導(dǎo)完成的Ⅲ期臨床試驗結(jié)果又重磅發(fā)表，成為糖尿病治療領(lǐng)域的重大突破。值得注意的是，除了該藥的國際影響之外，多格列艾汀是提交NMPA審批的首個中國企業(yè)和研究者研發(fā)的first-in-class（FIC）糖尿病藥物，這些成果對于未來多格列艾汀的臨床應(yīng)用具有里程碑式的突破性意義。
效果獨到，GKA為血糖控制提供新方案Nature Medicine上最新發(fā)布的兩項多格列艾汀的研究中，SEED研究為單藥治療研究，旨在通過對新診斷未用藥T2DM患者為期24周的雙盲安慰劑對照研究評估其療效和安全性，以及在后續(xù)為期28周的開放性治療中評估安全性特征。這項長達52周的研究發(fā)現(xiàn)，在多格列艾汀治療期間，就療效而言，該藥物表現(xiàn)出了快速起效，持續(xù)、有效降低糖化血紅蛋白（HbA1c）的作用，以及對胰島β細(xì)胞的功能的改善作用，并且還能顯著降低餐后2小時血糖（p＜0.001）。在安全性方面，試驗期間，多格列艾汀的不良反應(yīng)發(fā)生率并沒有較安慰組有明顯提高（圖1）[1]。圖1：多格列艾汀單藥效果研究HOMA2-β：胰島β細(xì)胞穩(wěn)態(tài)模型評估[2]，是用新的穩(wěn)態(tài)模型評估胰腺β細(xì)胞功能的指標(biāo)ETD（95%CI）：估計治療差異和相應(yīng)的95%置信區(qū)間BID：一天兩次；HbA1c：糖化血紅蛋白療效顯著并長期持續(xù)：24周HbA1c相對基線降低1.07%，顯著優(yōu)于安慰劑組（p＜0.001）24周HbA1c達標(biāo)率為42.5%，顯著高于安慰劑組（p＜0.001）顯著改善β細(xì)胞功能，24周HOMA2-β與安慰劑組相比，增加3.2824周餐后2小時血糖值相對安慰劑組明顯降低2.33mmol/L24周空腹血糖值相對安慰劑組明顯降低0.33mmol/L52周HbA1c仍保持持續(xù)穩(wěn)定耐受性和安全性良好：

24周內(nèi)低血糖（＜3mmol/L）發(fā)生率＜1%，無嚴(yán)重低血糖事件

52周內(nèi)低血糖（＜3mmol/L）發(fā)生率＜1%，無嚴(yán)重低血糖事件

52周內(nèi)無藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件

另一項DAWN研究是對足量二甲雙胍治療失效的T2DM患者聯(lián)合多格列艾汀協(xié)同控制血糖。二甲雙胍是T2DM的一線治療藥物，在血糖控制失敗后需聯(lián)合其他降糖藥物。迄今為止，盡管已經(jīng)聯(lián)合了多種降糖藥物治療，但β細(xì)胞功能的持續(xù)下降仍是T2DM患者亟待解決的問題。該試驗結(jié)果表明，兩藥聯(lián)用可進一步顯著降低HbA1c和餐后兩小時血糖，顯著改善β細(xì)胞功能和胰島素敏感性[2]。（圖2）圖2：多格列艾汀聯(lián)合二甲雙胍效果研究療效顯著并長期持續(xù)：24周HbA1c相對基線降低1.02%，顯著優(yōu)于安慰劑組（p＜0.0001）24周HbA1c達標(biāo)率44.4%，顯著高于安慰劑組10.7%（p＜0.0001）顯著改善β細(xì)胞功能，24周HOMA2-β與安慰劑組相比，增加2.4324周餐后2小時血糖值相對安慰劑組明顯降低2.48mmol/L24周空腹血糖值相對安慰劑組明顯降低0.38mmol/L52周HbA1c仍保持持續(xù)穩(wěn)定耐受性和安全性良好：24周內(nèi)低血糖（＜3mmol/L）發(fā)生率＜1%，無嚴(yán)重低血糖事件52周內(nèi)低血糖（＜3mmol/L）發(fā)生率＜1%，無嚴(yán)重低血糖事件52周無藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件Nature Medicine的這兩項研究數(shù)據(jù)證明，多格列艾汀具有顯著的控制血糖療效和改善胰島β細(xì)胞功能作用，還可恢復(fù)胰島素的早時相分泌，有效降低胰島素抵抗。同時，在使用過程中也表現(xiàn)出了良好的安全性和耐受性。因此，我們相信GKA研究轉(zhuǎn)化的累累碩果也將率先造福1.4億中國糖尿病患者，并以此為中心輻射全球，為糖尿病患者的治療指引一個新的方向。
不負(fù)匠心，致敬GK之父多格列艾汀的成功匯聚了眾多中外專家和學(xué)者共同的智慧。1968年，葡萄糖激酶之父Franz Matschinsky教授發(fā)現(xiàn)了GK在葡萄糖刺激胰島素分泌中的核心作用，并提出葡萄糖激酶是葡萄糖傳感器，積極推進葡萄糖激酶激活劑的藥物研發(fā)，50多年后經(jīng)歷了眾多藥物研發(fā)困難和失敗。終于由華領(lǐng)醫(yī)藥研發(fā)團隊經(jīng)過10年艱苦卓絕的努力，中國臨床專家攻堅克難，使其進入Ⅲ期臨床并成功完成。作為華領(lǐng)醫(yī)藥的核心科學(xué)顧問，Matschinsky教授幾乎窮極畢生精力致力于GKA藥物的研究，并為推動多格列艾汀的成功做出了卓越的貢獻，為此，Matschinsky教授于2020年問鼎全球內(nèi)分泌學(xué)代謝領(lǐng)域的“諾貝爾獎”——Rolf Luft Award。Matschinsky教授為GKA研究播下了一顆種子，并精心栽培，然而，令人遺憾的是，他卻沒來得及親眼見證真正結(jié)出果實的這一天。但我們相信多格列艾汀的成功一定能成為攻克糖尿病歷史進程上的一座豐碑，而Matschinsky教授的貢獻也將永遠鐫刻于這座豐碑。（謹(jǐn)獻給葡萄糖激酶研究的先驅(qū)Franz M Matschingsky教授）小結(jié)：GKA類藥物的研究從產(chǎn)生到發(fā)展再到如今創(chuàng)新藥物療效的全面驗證，歷經(jīng)了半個世紀(jì)的時間，在這個過程中，集結(jié)了眾多研究者對GKA類藥物研究的投入和奉獻?；仡櫶悄虿⊙芯康陌倌隁v史，胰島素的發(fā)現(xiàn)拯救了無數(shù)糖尿病患者的生命，而如今，多格列艾汀的研究成果在Nature Medicine上發(fā)表，讓我們相信全新機制糖尿病首創(chuàng)新藥將為提高糖尿病患者的治療質(zhì)量奠定堅實的基礎(chǔ)。▎華領(lǐng)、拜耳攜手創(chuàng)新，共承愿景，造福中國糖尿病患者2021年3月，華領(lǐng)醫(yī)藥向國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）遞交了多格列艾汀用于治療T2DM的新藥上市申請，并于4月獲得受理。目前，多格列艾汀處于審核沖刺階段，華領(lǐng)醫(yī)藥正在積極配合NMPA的工作，爭取盡快獲得該藥的新藥上市批準(zhǔn)。多格列艾汀在中國獲批后，將由糖尿病領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者拜耳醫(yī)藥負(fù)責(zé)全面推廣。拜耳作為推廣服務(wù)提供方將負(fù)責(zé)該產(chǎn)品在中國的市場營銷，推廣以及醫(yī)學(xué)教育活動。拜耳處方藥中國合作創(chuàng)新中心促成了此次合作。作為全球醫(yī)藥領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者，拜耳致力于攜手外部合作伙伴，共同推動突破性創(chuàng)新，為患者健康帶來積極轉(zhuǎn)變，實現(xiàn)“合作創(chuàng)新，攜手治愈”的目標(biāo)。參考文獻：[1]Zhu,D.,et al.Dorzagliatin in drug-na?ve patients with type 2 diabetes:a randomized,double-blind,placebo-controlled phase 3 trial.Nat Med(2022).[2]Yang,W.,et al.Dorzagliatin add-on therapy to metformin in patients with type 2 diabetes:a randomized,double-blind,placebo-controlled phase 3 trial.Nat Med(2022).[3]RISE Consortium.Lack of Durable Improvements in β-Cell Function Following Withdrawal of Pharmacological Interventions in Adults With Impaired Glucose Tolerance or Recently Diagnosed Type 2 Diabetes.Diabetes Care.2019 Sep;42(9):1742-1751.[4]Li Y,et al.Prevalence of diabetes recorded in mainland China using 2018 diagnostic criteria from the American Diabetes Association:national cross sectional study.BMJ.2020 Apr 28;369:m997.[5]Matschinsky FM,et al.Research and development of glucokinase activators for diabetes therapy:theoretical and practical aspects.Handb Exp Pharmacol.2011;(203):357-401.

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