*僅供醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)人士閱讀參考近日，以全新機(jī)制調(diào)控血糖的新型藥物——葡萄糖激酶激活劑（GKA）類(lèi)創(chuàng)新藥物多格列艾汀兩項(xiàng)Ⅲ期臨床研究——SEED（播種研究）[1]和DAWN（黎明研究）[2]結(jié)果同時(shí)于國(guó)際頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊Nature Medicine（IF=53.44）重磅發(fā)布。這也是GKA類(lèi)藥物第一次在國(guó)際頂級(jí)醫(yī)學(xué)刊物發(fā)表Ⅲ期研究結(jié)果。其中，SEED研究由南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院內(nèi)分泌科主任兼大內(nèi)科主任朱大龍教授牽頭；DAWN研究由中日友好醫(yī)院楊文英教授牽頭。Nature Medicine是Nature旗下專(zhuān)注生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的學(xué)術(shù)期刊，重點(diǎn)關(guān)注“展示新穎疾病過(guò)程的機(jī)理，有直接證據(jù)的生理相關(guān)的研究結(jié)果”的原創(chuàng)論文。近年來(lái)開(kāi)始專(zhuān)注發(fā)表大型臨床研究論文，Nature Medicine的影響因子持續(xù)上升，近2年影響因子為53.44，與新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志NEJM、柳葉刀Lancet、美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志JAMA、英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志BMJ共同躋身國(guó)際五大頂級(jí)醫(yī)學(xué)雜志之列。作為由中國(guó)創(chuàng)新藥企業(yè)與中國(guó)研究者攜手研發(fā)，全球首個(gè)以修復(fù)血糖傳感器-葡萄糖激酶（GK），重塑血糖穩(wěn)態(tài)為目標(biāo)的糖尿病治療新藥，多格列艾汀無(wú)論是單藥還是聯(lián)合二甲雙胍用藥的Ⅲ期研究，都具有劃時(shí)代的意義，為糖尿病治療開(kāi)啟新篇章。
從概念到成藥，GKA獲頂刊青睞一直以來(lái)，有效控制血糖水平和改善胰島素敏感性都是2型糖尿病（T2DM）患者糖尿病管理中未能很好解決的問(wèn)題[3]。盡管臨床嘗試通過(guò)多種干預(yù)措施來(lái)控制血糖，我國(guó)糖尿病患者血糖控制情況仍然不甚理想[4]。多年來(lái)，學(xué)者們不斷尋求著新的突破，直到1964年人們發(fā)現(xiàn)了GK的存在，并驚喜地發(fā)現(xiàn)其作為葡萄糖代謝的第一個(gè)關(guān)鍵酶，能夠感知葡萄糖濃度變化并將葡萄糖信號(hào)傳遞到各調(diào)糖靶器官[5]，通過(guò)調(diào)控控糖激素的分泌實(shí)現(xiàn)人體血糖穩(wěn)態(tài)。這些概念和研究激起了科學(xué)家們強(qiáng)烈的研發(fā)熱情，因而產(chǎn)生了治療T2DM的新型藥物GKA。然而，新藥的研究從來(lái)不是一件易事，各國(guó)學(xué)者為研究GKA類(lèi)藥物做出了無(wú)數(shù)嘗試，也經(jīng)歷了無(wú)數(shù)失敗，最終中國(guó)創(chuàng)新藥企業(yè)華領(lǐng)醫(yī)藥的多格列艾汀脫穎而出。迄今為止，多格列艾汀已在中國(guó)和美國(guó)完成了17項(xiàng)臨床研究，如今，由中國(guó)研究者領(lǐng)導(dǎo)完成的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果又重磅發(fā)表，成為糖尿病治療領(lǐng)域的重大突破。值得注意的是，除了該藥的國(guó)際影響之外，多格列艾汀是提交NMPA審批的首個(gè)中國(guó)企業(yè)和研究者研發(fā)的first-in-class（FIC）糖尿病藥物，這些成果對(duì)于未來(lái)多格列艾汀的臨床應(yīng)用具有里程碑式的突破性意義。
效果獨(dú)到，GKA為血糖控制提供新方案Nature Medicine上最新發(fā)布的兩項(xiàng)多格列艾汀的研究中，SEED研究為單藥治療研究，旨在通過(guò)對(duì)新診斷未用藥T2DM患者為期24周的雙盲安慰劑對(duì)照研究評(píng)估其療效和安全性，以及在后續(xù)為期28周的開(kāi)放性治療中評(píng)估安全性特征。這項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)52周的研究發(fā)現(xiàn)，在多格列艾汀治療期間，就療效而言，該藥物表現(xiàn)出了快速起效，持續(xù)、有效降低糖化血紅蛋白（HbA1c）的作用，以及對(duì)胰島β細(xì)胞的功能的改善作用，并且還能顯著降低餐后2小時(shí)血糖（p＜0.001）。在安全性方面，試驗(yàn)期間，多格列艾汀的不良反應(yīng)發(fā)生率并沒(méi)有較安慰組有明顯提高（圖1）[1]。圖1：多格列艾汀單藥效果研究HOMA2-β：胰島β細(xì)胞穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估[2]，是用新的穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估胰腺β細(xì)胞功能的指標(biāo)ETD（95%CI）：估計(jì)治療差異和相應(yīng)的95%置信區(qū)間BID：一天兩次；HbA1c：糖化血紅蛋白療效顯著并長(zhǎng)期持續(xù)：24周HbA1c相對(duì)基線(xiàn)降低1.07%，顯著優(yōu)于安慰劑組（p＜0.001）24周HbA1c達(dá)標(biāo)率為42.5%，顯著高于安慰劑組（p＜0.001）顯著改善β細(xì)胞功能，24周HOMA2-β與安慰劑組相比，增加3.2824周餐后2小時(shí)血糖值相對(duì)安慰劑組明顯降低2.33mmol/L24周空腹血糖值相對(duì)安慰劑組明顯降低0.33mmol/L52周HbA1c仍保持持續(xù)穩(wěn)定耐受性和安全性良好：

24周內(nèi)低血糖（＜3mmol/L）發(fā)生率＜1%，無(wú)嚴(yán)重低血糖事件

52周內(nèi)低血糖（＜3mmol/L）發(fā)生率＜1%，無(wú)嚴(yán)重低血糖事件

52周內(nèi)無(wú)藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件

另一項(xiàng)DAWN研究是對(duì)足量二甲雙胍治療失效的T2DM患者聯(lián)合多格列艾汀協(xié)同控制血糖。二甲雙胍是T2DM的一線(xiàn)治療藥物，在血糖控制失敗后需聯(lián)合其他降糖藥物。迄今為止，盡管已經(jīng)聯(lián)合了多種降糖藥物治療，但β細(xì)胞功能的持續(xù)下降仍是T2DM患者亟待解決的問(wèn)題。該試驗(yàn)結(jié)果表明，兩藥聯(lián)用可進(jìn)一步顯著降低HbA1c和餐后兩小時(shí)血糖，顯著改善β細(xì)胞功能和胰島素敏感性[2]。（圖2）圖2：多格列艾汀聯(lián)合二甲雙胍效果研究療效顯著并長(zhǎng)期持續(xù)：24周HbA1c相對(duì)基線(xiàn)降低1.02%，顯著優(yōu)于安慰劑組（p＜0.0001）24周HbA1c達(dá)標(biāo)率44.4%，顯著高于安慰劑組10.7%（p＜0.0001）顯著改善β細(xì)胞功能，24周HOMA2-β與安慰劑組相比，增加2.4324周餐后2小時(shí)血糖值相對(duì)安慰劑組明顯降低2.48mmol/L24周空腹血糖值相對(duì)安慰劑組明顯降低0.38mmol/L52周HbA1c仍保持持續(xù)穩(wěn)定耐受性和安全性良好：24周內(nèi)低血糖（＜3mmol/L）發(fā)生率＜1%，無(wú)嚴(yán)重低血糖事件52周內(nèi)低血糖（＜3mmol/L）發(fā)生率＜1%，無(wú)嚴(yán)重低血糖事件52周無(wú)藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件Nature Medicine的這兩項(xiàng)研究數(shù)據(jù)證明，多格列艾汀具有顯著的控制血糖療效和改善胰島β細(xì)胞功能作用，還可恢復(fù)胰島素的早時(shí)相分泌，有效降低胰島素抵抗。同時(shí)，在使用過(guò)程中也表現(xiàn)出了良好的安全性和耐受性。因此，我們相信GKA研究轉(zhuǎn)化的累累碩果也將率先造福1.4億中國(guó)糖尿病患者，并以此為中心輻射全球，為糖尿病患者的治療指引一個(gè)新的方向。
不負(fù)匠心，致敬GK之父多格列艾汀的成功匯聚了眾多中外專(zhuān)家和學(xué)者共同的智慧。1968年，葡萄糖激酶之父Franz Matschinsky教授發(fā)現(xiàn)了GK在葡萄糖刺激胰島素分泌中的核心作用，并提出葡萄糖激酶是葡萄糖傳感器，積極推進(jìn)葡萄糖激酶激活劑的藥物研發(fā)，50多年后經(jīng)歷了眾多藥物研發(fā)困難和失敗。終于由華領(lǐng)醫(yī)藥研發(fā)團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)10年艱苦卓絕的努力，中國(guó)臨床專(zhuān)家攻堅(jiān)克難，使其進(jìn)入Ⅲ期臨床并成功完成。作為華領(lǐng)醫(yī)藥的核心科學(xué)顧問(wèn)，Matschinsky教授幾乎窮極畢生精力致力于GKA藥物的研究，并為推動(dòng)多格列艾汀的成功做出了卓越的貢獻(xiàn)，為此，Matschinsky教授于2020年問(wèn)鼎全球內(nèi)分泌學(xué)代謝領(lǐng)域的“諾貝爾獎(jiǎng)”——Rolf Luft Award。Matschinsky教授為GKA研究播下了一顆種子，并精心栽培，然而，令人遺憾的是，他卻沒(méi)來(lái)得及親眼見(jiàn)證真正結(jié)出果實(shí)的這一天。但我們相信多格列艾汀的成功一定能成為攻克糖尿病歷史進(jìn)程上的一座豐碑，而Matschinsky教授的貢獻(xiàn)也將永遠(yuǎn)鐫刻于這座豐碑。（謹(jǐn)獻(xiàn)給葡萄糖激酶研究的先驅(qū)Franz M Matschingsky教授）小結(jié)：GKA類(lèi)藥物的研究從產(chǎn)生到發(fā)展再到如今創(chuàng)新藥物療效的全面驗(yàn)證，歷經(jīng)了半個(gè)世紀(jì)的時(shí)間，在這個(gè)過(guò)程中，集結(jié)了眾多研究者對(duì)GKA類(lèi)藥物研究的投入和奉獻(xiàn)。回顧糖尿病研究的百年歷史，胰島素的發(fā)現(xiàn)拯救了無(wú)數(shù)糖尿病患者的生命，而如今，多格列艾汀的研究成果在Nature Medicine上發(fā)表，讓我們相信全新機(jī)制糖尿病首創(chuàng)新藥將為提高糖尿病患者的治療質(zhì)量奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。▎華領(lǐng)、拜耳攜手創(chuàng)新，共承愿景，造福中國(guó)糖尿病患者2021年3月，華領(lǐng)醫(yī)藥向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）遞交了多格列艾汀用于治療T2DM的新藥上市申請(qǐng)，并于4月獲得受理。目前，多格列艾汀處于審核沖刺階段，華領(lǐng)醫(yī)藥正在積極配合NMPA的工作，爭(zhēng)取盡快獲得該藥的新藥上市批準(zhǔn)。多格列艾汀在中國(guó)獲批后，將由糖尿病領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者拜耳醫(yī)藥負(fù)責(zé)全面推廣。拜耳作為推廣服務(wù)提供方將負(fù)責(zé)該產(chǎn)品在中國(guó)的市場(chǎng)營(yíng)銷(xiāo)，推廣以及醫(yī)學(xué)教育活動(dòng)。拜耳處方藥中國(guó)合作創(chuàng)新中心促成了此次合作。作為全球醫(yī)藥領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者，拜耳致力于攜手外部合作伙伴，共同推動(dòng)突破性創(chuàng)新，為患者健康帶來(lái)積極轉(zhuǎn)變，實(shí)現(xiàn)“合作創(chuàng)新，攜手治愈”的目標(biāo)。參考文獻(xiàn)：[1]Zhu,D.,et al.Dorzagliatin in drug-na?ve patients with type 2 diabetes:a randomized,double-blind,placebo-controlled phase 3 trial.Nat Med(2022).[2]Yang,W.,et al.Dorzagliatin add-on therapy to metformin in patients with type 2 diabetes:a randomized,double-blind,placebo-controlled phase 3 trial.Nat Med(2022).[3]RISE Consortium.Lack of Durable Improvements in β-Cell Function Following Withdrawal of Pharmacological Interventions in Adults With Impaired Glucose Tolerance or Recently Diagnosed Type 2 Diabetes.Diabetes Care.2019 Sep;42(9):1742-1751.[4]Li Y,et al.Prevalence of diabetes recorded in mainland China using 2018 diagnostic criteria from the American Diabetes Association:national cross sectional study.BMJ.2020 Apr 28;369:m997.[5]Matschinsky FM,et al.Research and development of glucokinase activators for diabetes therapy:theoretical and practical aspects.Handb Exp Pharmacol.2011;(203):357-401.

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