2025-02-07 BioMed科技 BioMed科技 發(fā)表于陜西省

結直腸癌發(fā)病率和死亡率上升，免疫治療存難題。肖波教授團隊開發(fā)納米細菌平臺 LR - S - CD/CpG@LNP，整合三重機制，抑制腫瘤、調節(jié)菌群，為 CRC 治療提供新思路。

結直腸癌（CRC）是全球主要的健康威脅之一。盡管手術、化療和放療等傳統(tǒng)治療方法取得了進展，但CRC的發(fā)病率和死亡率仍在持續(xù)上升。免疫治療因其能夠引起持久和可持續(xù)的抗腫瘤反應而備受關注，但困擾臨床免疫治療CRC的兩大難題仍然沒有解決：一是CRC存在特定的免疫抑制性腫瘤微環(huán)境。這種微環(huán)境不僅能夠抑制抗腫瘤免疫反應，還為腫瘤細胞提供了逃逸免疫監(jiān)視條件。二是腸道菌群失調。腸道內的微生物不僅參與腸道的局部免疫反應，還通過血液-腸道屏障與全身免疫系統(tǒng)相互作用，而腸道菌群失調，則可能通過改變免疫細胞的功能或數量，削弱免疫治療的效果。因此，從改善腫瘤免疫抑制微環(huán)境和緩解腸道菌群失調方面進行藥物開發(fā)，具有重要意義。

鑒于此，電子科技大學附屬醫(yī)院?四川省人民醫(yī)院、電子科技大學醫(yī)學院肖波教授團隊開發(fā)了一種新型納米細菌平臺LR-S-CD/CpG@LNP，通過整合光療法、免疫治療和微生物代謝調節(jié)三重作用機制，不僅能夠通過原位疫苗效應有效抑制原發(fā)性結直腸腫瘤的生長，還能調節(jié)腸道菌群預防和治療CRC的肝轉移。相關工作以“Nano-Armed Limosilactobacillus reuteri for Enhanced Photo-Immunotherapy and Microbiota Tryptophan Metabolism against Colorectal Cancer”為題在線發(fā)表在《Advanced Science》。論文通訊作者為電子科技大學肖波教授、俎夢航博士和西南大學石瀟瀟副教授。

【文章要點】

本研究開發(fā)了一種響應活性氧（ROS）的細菌基納米平臺LR-S-CD/CpG@LNP。該系統(tǒng)將免疫佐劑（CpG）和以桑葉為碳源的碳點（CD）共載的桑葉脂質納米粒子（CD/CpG@LNPs）通過ROS響應性連接物連接到有益菌Limosilactobacillus reuteri（LR）表面。通過一系列實驗，包括光學性能、理化性質分析、ROS響應性釋放、細菌活力測試和胃腸道穩(wěn)定性評估，證實了該有益菌藥遞送平臺的成功構建（圖1）。

圖1 LR-S-CD/CpG@LNPs的制備及其理化性質表征

體外實驗表明，在近紅外光（NIR）照射下，CD/CpG@LNPs的光熱和光動力特性誘導了原位結直腸腫瘤細胞發(fā)生免疫原性死亡（ICD），將"冷"腫瘤轉變?yōu)?熱"腫瘤（圖2A-J）。產生的新抗原和釋放的CpG作為有效的原位疫苗刺激樹突狀細胞（DC）的成熟，繼而激活抗腫瘤抗原特異性免疫反應（圖2K）。

圖2 CD/CpG@LNPs的體外促凋亡、免疫原性死亡和DC成熟作用

體內生物分布實驗表明，與單獨使用CD/CpG@LNPs相比，口服基于益生菌LR的LR-S-CD/CpG@LNPs顯著延長納米藥物在結腸中的停留時間，即延長至72 h（圖3A，B）。此外，本研究采用的ROS響應型連接子，增強了CD/CpG@LNPs在結直腸腫瘤中的釋放、穿透及積累能力（圖3C-D）。

圖3口服CD/CpG@LNPs或LR-S-CD/CpG@LNPs聯(lián)用NIR的腫瘤積累和體內分布

體內治療實驗表明，與CD/CpG@LNPs相比，LR表面結合的CD/CpG@LNPs表現(xiàn)出顯著增強的抗腫瘤效果。特別是在NIR照射下，LR-S-CD/CpG@LNPs組的腫瘤抑制效果更為顯著，腫瘤數量減少了1.9倍，且腫瘤體積大幅減小（圖4A-E）。LR不僅通過其本身的生物學特性幫助納米顆粒在結腸中更長時間停留，提高了藥物在腫瘤微環(huán)境中的積累，還通過增強系統(tǒng)性抗腫瘤免疫反應，進一步增強了CD/CpG@LNPs的治療效力（圖4F-I）。

圖4口服CD/CpG@LNPs或LR-S-CD/CpG@LNPs聯(lián)用NIR對原位CRC的治療效果

進一步的體內藥效實驗結果表明，LR-S-CD/CpG@LNPs的光免疫治療和腸道微生物代謝物調節(jié)共同抑制了原位結直腸腫瘤和肝轉移（圖5A-F）。進一步的研究機制發(fā)現(xiàn)該治療方案顯著增加了有益菌群（如Lactobacillus和Alistipes）的豐度，同時降低了有害菌群（如Enteroba?teriaceae）的比例（圖5G-I）。同時，代謝組學分析表明，LR-S-CD/CpG@LNPs處理組中Lactobacillus豐度的上調導致吲哚-3-醛（I3A）水平升高，這是一種通過芳香烴受體發(fā)揮作用的色氨酸代謝物，可以刺激CD8+ T細胞產生干擾素-γ（IFN-γ），從而增強抗腫瘤免疫應答（圖5J-M）。

圖5口服LR-S-CD/CpG@LNPs聯(lián)用NIR對原位CRC和肝轉移的體內治療作用、腸道微生物群和代謝調節(jié)

【結論與展望】

綜上所述，本研究基于光治療誘導的原位疫苗與益生菌結合，開發(fā)了LR-S-CD/CpG@LNPs這一創(chuàng)新性治療系統(tǒng)，用于CRC及其轉移的高效光/免疫治療及微生物代謝調控。研究中采用ROS可裂解連接子，將LR與包裹CD和CpG的桑葉脂質納米顆粒（CD/CpG@LNPs）相連接，實現(xiàn)了腸腔滯留藥物在腫瘤區(qū)域的精準釋放。通過NIR照射，腫瘤區(qū)域的溫度升高和細胞毒性ROS水平顯著提升，誘導腫瘤ICD的同時形成原位疫苗，促進了DCs的成熟以及后續(xù)的抗腫瘤特異性免疫反應。此外，LR代謝色氨酸生成I3A進一步增強抗腫瘤免疫反應，并調控腸道微生物群，增加有益菌（如Lactobacillus和Alistipes）的豐度，降低有害菌（如Enteroba?teriaceae）的豐度。本研究驗證了該基于有益菌的抗腫瘤原位疫苗系統(tǒng)（LR-S-CD/CpG@LNPs）在CRC及其肝轉移治療中的顯著療效，為未來CRC治療提供了全新的方法與思路（圖6）。

圖6 口服LR-S-CD/CpG@LNPs聯(lián)用NIR實現(xiàn)腫瘤積聚、原位疫苗和激活針對CRC的全身抗腫瘤免疫反應示意圖

作者信息

肖波：電子科技大學附屬醫(yī)院?四川省人民醫(yī)院、電子科技大學醫(yī)學院教授，博士生導師。主要從事慢性炎癥性疾病和惡性腫瘤治療相關納米藥物系統(tǒng)研究。先后入選國家級青年人才（生物與新醫(yī)藥技術）、“全球前2%頂尖科學家”（藥學/生物醫(yī)學工程領域）和重慶市杰出青年基金獲得者（醫(yī)學領域）等。近年來，以獨立或最后通訊作者身份在Gastroenterology、Advanced Materials、ACS Nano、Advanced Drug Delivery Reviews、Journal of Controlled Release、Acta Pharmaceutica Sinica B、Advanced Science和Advanced Functional Materials等國際權威期刊上發(fā)表學術論文80余篇，申請美國專利3項（授權1項）和中國專利10余項（授權4項，轉讓1項）。擔任Research、Acta Pharmaceutica Sinica B和Asian J. Pharm. Sci.等期刊青年編委、中國藥學會智能藥物專委會委員和中國生物材料學會醫(yī)療器械與生物材料分會委員等。

石瀟瀟：副教授，2022年6月畢業(yè)于廈門大學，2022年7月就職于西南大學。主要研究方向是微/納米藥物遞送系統(tǒng)用于疾病的診療一體化研究。目前參與發(fā)表SCI論文20余篇，其中以第一作者、通訊作者（含共同）身份在Acc. Mater. Res.、Nano Today、Adv. Funct. Mater.、Adv. Sci.、Biomaterials、Small Methods等高水平學術期刊發(fā)表論文10余篇，影響因子大于10的論文8篇。此外，申請人已取得國家發(fā)明專利7項（授權），主持國家自然科學基金、重慶市自然科學基金面上項目、西南大學中央高?；緲I(yè)務費各一項。

原文鏈接：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202410011

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網址: ?電子科技大學肖波團隊《Adv Sci》：納米工程菌通過增強光免疫療法和微生物色氨酸代謝口服治療結直腸癌 http://m.u1s5d6.cn/newsview1238679.html