神經(jīng)炎癥是發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的炎癥反應(yīng)，可能導(dǎo)致神經(jīng)元喪失和腦損傷，引發(fā)認(rèn)知障礙。在神經(jīng)退行性疾病如帕金森病和阿爾茨海默病中，神經(jīng)炎癥起關(guān)鍵作用。研究顯示，高脂肪高果糖飲食（HFFD）破壞腸道屏障，加重脂多糖（LPS）進(jìn)入血液循環(huán)，激活膠質(zhì)細(xì)胞，增強(qiáng)海馬突觸吞噬作用，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。此外，HFFD還會(huì)影響神經(jīng)回路、神經(jīng)內(nèi)分泌活動(dòng)及神經(jīng)遞質(zhì)代謝，引發(fā)海馬損傷。

枸杞是我國傳統(tǒng)中藥，種植于西北半干旱鹽堿地區(qū)，歷史悠久。枸杞果實(shí)具有免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、抗衰老、降糖、降脂等作用，主要化學(xué)成分有多糖、黃酮、類胡蘿卜素、維生素和生物堿。枸杞果實(shí)中的多糖（LBPs）在體內(nèi)外均具有神經(jīng)保護(hù)作用，如抑制炎癥介質(zhì)產(chǎn)生、改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、緩解缺氧引起的空間記憶缺陷。但LBP的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制和靶點(diǎn)尚不明確。

一篇發(fā)表在《International Journal of Biological Macromolecules》雜志，名為“The polysaccharides from the fruits of Lycium barbarum ameliorate high-fat and high-fructose diet-induced cognitive impairment via regulating blood glucose and mediating gut microbiota ”的文章研究了LBPs對HFFD喂養(yǎng)小鼠的神經(jīng)保護(hù)作用。

圖1 論文首頁

LBPs對HFFD喂養(yǎng)小鼠腦認(rèn)知功能障礙的影響

該研究分為常規(guī)對照組（NC）、HEED組以及LBPs組（圖2A）。各組在訓(xùn)練期間平均逃逸潛伏期均顯著降低，LBPs組小鼠的潛伏期較HFFD組短（圖2B）。因此，在第5天的探針路徑訓(xùn)練中，記錄小鼠的代表性游泳路徑。HFFD組小鼠的搜索策略為隨機(jī)且不規(guī)則，而NC組小鼠的搜索策略有偏倚（圖2C）。與NC組相比，HFFD組的平臺(tái)跨越次數(shù)、在目標(biāo)象限的距離百分比和花費(fèi)在目標(biāo)象限的時(shí)間百分比均顯著減少。然而，LBPs的干預(yù)可以逆轉(zhuǎn)HFFD喂養(yǎng)的小鼠的這些變化（圖2D-F）。結(jié)果表明，LBPs可改善HFFD引起的行為功能障礙。此外，研究者還采用y-迷宮測試來評估短期記憶。如圖2G所示，與NC組相比，HFFD組的自發(fā)交替評分明顯降低。但與HFFD組相比，LBPs組的自發(fā)交替評分有所改善，提示LBPs可改善HFFD喂養(yǎng)誘導(dǎo)的海馬依賴性空間記憶的下降。

圖2 LBPs對HFFD喂養(yǎng)小鼠腦認(rèn)知功能障礙的影響

LBPs對HFFD誘導(dǎo)的體重增加和血漿細(xì)胞因子變化的影響

小鼠喂食12周，每周記錄體重（圖3A）。與NC組相比，HFFD組在第2至第12周的體重更高，HFFD喂養(yǎng)的小鼠腎周脂肪和附睪脂肪質(zhì)量也顯著高于標(biāo)準(zhǔn)飲食喂養(yǎng)的小鼠。然而，與NC組相比，LBPs干預(yù)后的小鼠體重增加有所緩解。如圖3C所示，與NC組相比，HFFD組的脂肪滴增大，LBPs處理后有一定改善。研究表明，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的過度激活導(dǎo)致了大量促炎細(xì)胞因子的釋放。為了評估LBPs對HFFD喂養(yǎng)引起的學(xué)習(xí)和記憶損傷程度，研究者測量了血漿中LPS和促炎細(xì)胞因子（IL-6和TNF-α）的水平。與NC組相比，HFFD喂養(yǎng)顯著提高了小鼠血漿IL- 6、TNF-α和LPS水平（圖3D）。然而，這些異常變化經(jīng)LBPs治療后改善。此外，與HFFD組相比，LBPs可降低HFFD喂養(yǎng)小鼠的LDL-C水平。

圖3  LBP 對 HFFD 引起的體重增加和血漿細(xì)胞因子變化的影響

LBPs對HFFD喂養(yǎng)小鼠海馬組織和與神經(jīng)炎癥相關(guān)的mRNA表達(dá)水平的影響

研究采用H&E染色分析其腦組織病理學(xué)變化。如圖4A所示，與NC組相比，HFFD組海馬神經(jīng)元細(xì)胞的形態(tài)發(fā)生了明顯的變化，并且在HFFD喂養(yǎng)的小鼠中也觀察到核固縮和神經(jīng)元損傷。然而，在HFFD喂養(yǎng)的小鼠中，用LBPs治療后，這些變化得到了改善。熒光染色結(jié)果顯示，HFFD組中Iba-1和GFAP的表達(dá)增加，而LBPs的干預(yù)顯著降低了小鼠海馬中這兩種蛋白的平均熒光強(qiáng)度（圖4B和C）。如圖4H所示，與NC組相比，HFFD組海馬組織中TNF-α和NLRP3的mRNA表達(dá)明顯增加。LBPs干預(yù)可顯著下調(diào)HFFD喂養(yǎng)小鼠中上述兩種促炎因子的mRNA表達(dá)。與NC組相比，HFFD喂養(yǎng)的小鼠PSD-95的熒光染色區(qū)域明顯下降（圖4D）。然而，LBPs處理的小鼠海馬中BDNF和PSD-95的mRNA表達(dá)量高于HFFD喂養(yǎng)的小鼠。結(jié)果表明，LBPs可改善HFFD誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥反應(yīng)。

圖4 LBP 對 HFFD 喂養(yǎng)小鼠海馬組織和與神經(jīng)炎癥相關(guān)的 mRNA 表達(dá)水平的影響

LBPs改善了HFFD喂養(yǎng)小鼠的葡萄糖耐受不良、胰島素抵抗和胰島形態(tài)

與NC組相比，OGTT刺激后HFFD喂養(yǎng)小鼠的AUC值高于NC組，且LBPs干預(yù)可顯著提高HFFD喂養(yǎng)小鼠的糖耐量（圖5B）。LBPs處理的小鼠的血糖濃度低于HFFD喂養(yǎng)的小鼠（圖5C）。與HFFD組相比，LBPs組糖化血紅蛋白明顯下降，可用于評價(jià)長期血糖控制的效果。此外，LBPs干預(yù)后顯示HOMA-IR指數(shù)較低，而HFFD喂養(yǎng)后則升高（圖5E），表明LBPs可以減弱HFFD誘導(dǎo)的胰島素抵抗。

關(guān)于LBPs對胰島形態(tài)影響的研究顯示，NC組的胰島邊界清晰，大小正常，而HFFD組的胰島呈明顯的萎縮，形狀不規(guī)則。LBPs的干預(yù)可促進(jìn)HFFD喂養(yǎng)后小鼠萎縮胰島恢復(fù)正常大?。▓D5F）。結(jié)果表明HFFD喂養(yǎng)誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞的凋亡，導(dǎo)致胰島素分泌功能的不足。而LBPs可以通過維持胰島β細(xì)胞數(shù)量來保護(hù)胰島功能，改善HFFD喂養(yǎng)小鼠的糖耐量和糖代謝情況。

圖5 LBPs對HFFD喂養(yǎng)小鼠葡萄糖穩(wěn)態(tài)、胰島結(jié)構(gòu)和功能恢復(fù)的影響

LBPs對HFFD喂養(yǎng)小鼠腸道菌群組成和功能的影響

Shannon指數(shù)反映各組腸道菌群群落的同質(zhì)性和多樣性無明顯差異（圖6A），而PCA和PCoA結(jié)果表明，三組動(dòng)物的腸道微生物群之間有明顯的分離（圖6B和C），表明LBPs對HFFD喂養(yǎng)的小鼠腸道微生物群落結(jié)構(gòu)有顯著影響。

研究者鑒定了幾個(gè)具有代表性的細(xì)菌屬（圖6D），與NC組相比，HFFD組Helicobactor和Desulfovibrio的相對豐度顯著增加，Allobaculum 和 Romboutsia的相對豐度顯著下降。此外，研究者發(fā)現(xiàn)Helicobactor, Desulfovibrio and Desulfovibrionaceae的相對豐度增加了8.02 %（p < 0.01），LBPs處理可逆轉(zhuǎn)這一趨勢（圖6G）。

通過LEfSe方法分析LBPs對HFFD飼養(yǎng)小鼠腸道微生物群落的鑒別特征，具有代表性的37個(gè)ASVs的相對豐度，經(jīng)過熱圖顯示可見LBPs組Allobaculum和Lactoccus較為豐富，而HFFD組Desulfovibrionaceae和 Lactobacillus的相對豐度較高（圖6I）。同時(shí)，研究還發(fā)現(xiàn)LBPs處理使得HFFD飼養(yǎng)的小鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)趨近于NC組。

為了深入探究生物系統(tǒng)在分子層面的優(yōu)越功能，研究團(tuán)隊(duì)對HFFD與LBPs組進(jìn)行了KEGG通路富集分析（圖6L）。結(jié)果顯示，HFFD喂養(yǎng)不僅上調(diào)了細(xì)菌分泌系統(tǒng)和細(xì)菌趨化基因，還促進(jìn)了細(xì)胞凋亡及LPS生物合成。而LBPs的介入顯著提升了丙酸、賴氨酸和類黃酮物質(zhì)的生物合成，并促進(jìn)了丙酮酸和丁酸的代謝。這些數(shù)據(jù)表明，LBPs能夠改變HFFD喂養(yǎng)小鼠腸道微生物群的潛在功能能力，為宿主健康產(chǎn)生積極影響。

圖6 NC、HFFD和 LBPs組間腸道細(xì)菌群落特征的比較

結(jié)論綜合來看，LBPs能通過恢復(fù)腸道微生物群減輕HFFD小鼠的認(rèn)知功能障礙，改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)。因此，LBPs是一種有潛力的功能性植物化學(xué)物質(zhì)，可用于預(yù)防HFFD引發(fā)的認(rèn)知障礙。但研究未明確各種途徑間的互動(dòng)，LBPs的具體作用機(jī)制需進(jìn)一步探究。參考文獻(xiàn)：Tian X, Dong W, Zhou W, Yan Y, Lu L, Mi J, Cao Y, Sun Y, Zeng X. The polysaccharides from the fruits of Lycium barbarum ameliorate high-fat and high-fructose diet-induced cognitive impairment via regulating blood glucose and mediating gut microbiota. Int J Biol Macromol. 2023 Dec 25;258(Pt 2):129036. doi: 10.1016/j.ijbiomac.

作者｜梅斯醫(yī)學(xué)編輯 | 竹子

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